【有机】JACS：利用可见光诱导的能量转移实现多取代2-氧杂双环[2.1.1]己烷的合成

在过去的十年中，利用饱和双环骨架作为苯类似物的“escape from flatland”概念席卷了药物化学领域。而将这些三维骨架引入到药物分子中通常会增强其生物活性、改变理化性质和代谢特征。在这一趋势下，化学家们对它们的合成产生了浓厚的兴趣。在这其中，由于双环[1.1.1]戊烷（BCP）骨架可以作为潜在的苯基生物电子等排体，因此成为了研究的热点。然而此类化合物大多是单取代或桥头双取代的（C1和C3）。Qin课题组开发了一种分子内偶联方法实现了多取代（C1, C2和C3）BCPs的构建，这类化合物被认为是重要的邻位/间位取代的苯类似物（Scheme 1a）。而2-氧杂双环[2.1.1]己烷（2-oxa-BCHs）比相应的苯或BCP类似物展现出更好的水溶性和代谢稳定性以及更低的亲脂性。尽管此类化合物的合成已经取得了一定的进展，但目前发展出的方法仅限于合成单取代和双取代的2-oxa-BCHs，而多取代（C1, C2和C3）2-oxa-BCHs的合成则具有一定的挑战性。主要是由于其C2位的C-H键官能团化通常需要多步预官能团过程后才可实现。因此，发展新颖的合成策略实现多取代2-oxa-BCHs的合成不仅可以丰富合成化学家的工具箱，还可以扩大可用于药物研发的化合物库。

[2+2]光环加成反应是有机合成中的重要策略，其可以高原子经济性直接实现环的构建。在此领域中，可见光诱导的能量转移催化由于条件温和，选择性好而得到迅猛发展。虽然[2π+2π]光环加成反应已经得到了很好的发展，但是可见光诱导的[2π+2σ]环加成反应的发展却仅仅处于起步阶段。作者近期曾报道了杂环烯烃与BCBs（双环[1.1.0]丁烷）的[2π+2σ]光环加成反应实现了多取代BCHs（双环[2.1.1]己烷）的合成（Scheme 1b）。最近，德国明斯特大学Frank Glorius课题组首次利用可见光诱导的能量转移过程实现了多取代2-氧杂双环[2.1.1]己烷的合成。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI: 10.1021/jacs.2c09248上（Scheme 1c）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以苯甲酰甲酸甲酯1a和BCB 2a作为模板底物进行条件筛选（Table 1）。最终发现当使用[IrF] (2 mol%), MeCN (3 mL), 450 nm blue LEDs, Ar, 室温反应16 h，可以以56%的分离产率得到产物3a，且产物的结构通过单晶衍射得到验证。控制实验表明光催化剂以及光的引发对此转化至关重要。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者探索了此合成方法的底物范围（Table 2）。实验结果表明反应具有良好的底物适用性和官能团兼容性，以中等至良好的产率构建了产物3a-3z, 3aa-3ac。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了进一步证明此方法的实用性，作者对产物进行了多样合成转化（Scheme 2）。例如，产物3a可以通过LiAlH₄还原、酯的水解过程分别实现二醇4和二羧酸产物5的合成。值得注意的是，3a还可以通过选择性水解构建单羧酸产物6。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了深入理解反应机理，作者进行了一系列控制实验（Scheme 3）。首先，Stern−Volmer淬灭实验表明两种底物对激发态光催化剂的淬灭速率相似。CV（cyclic voltammetry）实验排除了单电子转移过程，因为两种起始原料的氧化还原电位超出了激发态光催化剂的范围。此外，UV/vis实验说明1a和2a并没有形成电子给体-受体络合物。由于淬灭实验表明底物与激发态光催化剂之间存在相互作用，因此上述结果支持反应经历了一种能量转移过程，且两种底物均可敏化成三线态。为了进一步理解体系中哪个物种启动了光环加成步骤，作者在不存在光催化剂下进行UV（λ_max = 365 nm）照射，可以以50%的产率得到产物3a（Scheme 3a）。而当使用苯乙烯与BCB 2a在365 nm LEDs或标准状况下均没有得到环加成产物（Scheme 3b）。以上结果表明2a是不可能通过自由基路径引发反应的。此外，当使用邻甲基取代的底物在最优条件下反应时，可以以39%的产率得到Norrish类型II产物7，从而支持了此反应中存在激发态苯甲酰甲酸甲酯（Scheme 3c）。整体来讲，上述实验结果表明激发态苯甲酰甲酸甲酯是最有可能启动此[2π+2σ]环加成反应的。当在体系中加入自由基捕获剂TEMPO时可以通过ESI-HRMS观察到TEMPO加合物，由此表明此转化涉及自由基中间体（Scheme 3d）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述实验结果，作者提出了此转化可能的反应机理（Scheme 4）。首先，激发态的光催化剂*[Ir^III]与苯甲酰甲酸甲酯发生能量转移形成物种A。随后A与BCB结合形成稳定的双自由基物种B。接下来，B通过ISC及自由基-自由基偶联得到中间体C。而C骨架上的C-H被另一激发态物种A攫取形成自由基物种D，其随后经历芳基迁移通过中间体E得到更稳定的自由基物种F。最后，氢供体从小位阻的方向与F结合得到最终产物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：

德国明斯特大学Frank Glorius课题组首次利用可见光诱导的能量转移过程实现了多取代2-氧杂双环[2.1.1]己烷的合成。该反应条件温和，具有良好的底物适用性和官能团兼容性。作者通过控制实验表明此反应主要涉及形式上的[2π+2σ]光环加成、分子骨架的C-H攫取以及芳基迁移过程。利用此策略可以顺利实现C2位的官能团化，实现现有方法无法获得的双环分子的合成。值得注意的是，产物中的酯基还可以进行多样合成转化，从而为丰富分子的复杂性提供了可能。

论文信息：

Synthesis of Polysubstituted 2‑Oxabicyclo[2.1.1]hexanes via Visible-Light-Induced Energy Transfer

Yujie Liang, Roman Kleinmans, Constantin G. Daniliuc, and Frank Glorius*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c09248

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