【有机】Nature Chemistry：利用可逆的氢穿梭催化一步实现氮杂双环骨架的合成

从反应效率和可持续性上来讲，利用简单易得的起始原料一步快速构建复杂分子骨架是一种理想的反应模式。事实上，尽管目前有机合成化学已经取得了巨大的进步，但直接一步合成复杂生物碱骨架仍然是有机化学研究的核心问题。而在平衡下形成的动态组合络合物则存在着巨大的未开发潜力，其可以有效控制多组分反应中试剂的反应顺序（Fig. 1a）。若将这些动态组合络合物以催化的方式实现反应则为复杂分子骨架的合成提供了新的简便途径。

生物碱是天然产物和候选药物中的重要结构骨架。氮杂双环生物碱是指两个并环共享一个氮原子的骨架结构，其普遍存在于自然界中，且具有强大而多样的生物活性（Fig. 1b）。事实上，超过1800个次级代谢物均包含indolizidine骨架，且目前已知天然存在的pyrrolizidine和quinolizidine衍生物也已超过2000个。虽然合成化学家已经开始尝试在实验室中制备这些结构复杂的化合物，但仍需要多步合成才可以实现其构建。最近，奥地利维也纳大学Nuno Maulide课题组基于可逆的氢穿梭催化策略高立体选择性地一步实现了复杂氮杂双环生物碱的合成（Fig. 1c）。相关成果发表在Nat. Chem., 2022, DOI: 10.1038/s41557-022-00991-4上。

（图片来源：Nat. Chem.）

作者首先对一系列空间拥挤的含硼路易斯酸进行筛选。有趣的是，当使用常用的B(C₆F₅)₃ 1a作为路易斯酸时并没有得到目标产物，仅仅回收了起始原料。此外，使用较弱的含硼路易斯酸Ph₃B 1e时同样没有观察到产物。这使得作者认为，若想实现此过程必须要精细调控含硼路易斯酸的酸性。经过一系列筛选，作者发现当使用三(2,6-二氟苯基)硼1c时，可以促进重排过程发生，得到目标氮杂双环产物5。而当作者将此过程转化为催化反应时需要加入四烷基铵盐1c-H。利用此体系可以一步构建双环[4.3.0]、[4.4.0]以及[5.4.0]的构建，以单一的异构体得到具有连续三个立体中心的产物5a-5c。此外，当使用稠环原料（5d, 5e）以及多种取代的原料（5f, 5g）均可以顺利实现转化，从而实现快速提升此类生物碱化合物的分子复杂性。值得注意的时，非环状二级胺也可以兼容此体系，实现多取代哌啶衍生物5h的合成。除此之外，作者发现此转化效率并不受硝基烯烃的电性影响，无论供电子基（5n–5p）还是吸电子基（5q–5t），以及杂芳基（5u–5w）、烯基（5y）、炔基（5z）等取代基均可兼容。

（图片来源：Nat. Chem.）

此外，作者发现压缩此转化的反应步骤仍然是可行的（Fig. 2a）。作者可以将反应按照烯胺缩合、环丁烷形成、环重组顺序在一锅中完成，且可以以基本相同的产率得到相应的产物。此外，作者发现当改变反应顺序后可以实现产物的对映选择性合成(+)-5a–(+)-5r）。值得注意的是，贫电子的烯烃-三氟甲基酮6也可以顺利实现此转化，以良好的产率实现氮杂双环产物7的合成，由此证明了此策略的通用性（Fig. 2b）。接下来，作者提出了此转化可能的反应机理（Fig. 2c）。首先，两性离子中间体Int-1与路易斯酸1c结合得到Int-2，其亚胺离子部分可以被氢物种1c–H快速还原得到Int-3。随后在空间最接近的位置攫取氢从而得到形式上重组的亚胺离子Int-4，同时再生1c-H。最后Int-4发生环化释放出1c并得到产物5或7，从而完成双催化循环。

（图片来源：Nat. Chem.）

值得注意的是，利用此方法快速构建的生物碱骨架可以很容易地转化成一系列天然产物类似物（Fig. 3）。例如，超过250种生物碱均具有的颈花脒（trachelanthamidine）结构可以通过5a的缩环过程实现其核心吡咯烷骨架9的构建。利用Polonovski-Potier反应可以在双环氮原子附近高区域选择性和立体选择性地引了多种取代基（10，11，14）。此外，利用5a和7d的还原还可以分别实现epiquinamide和lupinine骨架的构建（12，13）。

（图片来源：Nat. Chem.）

总结：

奥地利维也纳大学Nuno Maulide课题组基于可逆的氢穿梭催化策略高立体选择性地一步实现了复杂氮杂双环生物碱的合成。该反应条件温和，体系兼容性好，并且产物可以进行多样衍生化，实现一系列天然产物类似物的合成，具有较好的实用性。值得注意的是，此方法的发展可能会彻底改变多组分反应的设计思路，从而促进合成化学、生物学和医学的发展。

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