【有机】JACS：N−N裂解碳原子插入实现嘧啶和喹唑啉的系统合成

导读：

最近，芝加哥大学（University of Chicago）Mark D. Levin课题组利用吡唑或吲唑（indazole）和氯双吖丙啶（chlorodiazirine）间的N−N裂解碳原子插入反应，实现嘧啶和喹唑啉化合物的系统化合成，并通过DFT计算得出可行性反应机理。该反应成功应用于瑞舒伐他汀类似物的合成和替泊沙林的杂环调整。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c09616）。

背景介绍（Figure 1）：

（Figure 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

杂环化合物是高价值的药物分子骨架，广泛存在于生物活性分子和药物分子中。嘧啶和喹唑啉是一类重要杂环化合物，存在于许多小分子药物中，例如Figure 1A所示的Belumosudil（2021年FDA批准的ROCK2抑制剂）和Rosuvastatin（瑞舒伐他汀，2003年FDA批准的HMG-CoA还原酶抑制剂）。虽然嘧啶和喹唑啉化合物具有类似的嘧啶环结构，实现其模块化合成仍具有极大的挑战性。目前已报道的合成方法多采用不同的合成路线和关键前体。芝加哥大学Mark D. Levin课题组曾报道氯双吖丙啶（chlorodiazirine）参与的吡咯或吡啶扩环成喹啉化合物的反应（Figure 1B, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 11337−11344）。最近，该课题组进一步将氯双吖丙啶参与的扩环反应应用于嘧啶和喹唑啉化合物的合成中（Figure 1C）。作者最初设想是氯双吖丙啶会和吡唑或吲唑（indazole）发生类似Figure 1B所示扩环反应，经[2+1]环加成再扩环生成哒嗪类化合物。但结果却发生N−N裂解碳原子插入反应，得到嘧啶和喹唑啉化合物（Figure 1C）。氯双吖丙啶可通过如图1所示方法合成。

（图 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

条件筛选（Figure 2）：

（Figure 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Figure 2所示，在Figure 1B所示反应条件下，以乙腈作溶剂，吡唑2a能和氯双吖丙啶1发生反应，以67%的产率生成理想产物嘧啶3a，但也会生成较多二聚副产物6（28%）。吡唑2b和吲唑4a虽能和氯双吖丙啶1发生反应，但所得产物产率很低（35%, 28%）。同时，作者发现多数吲唑化合物在乙腈中不溶解，即使提高反应温度也无法解决。因此，作者对反应溶剂开展了筛选，结果显示MTBE是最优反应溶剂。在MTBE作溶剂条件下，吡唑和吲唑参与的反应都能以高产率得到对应的嘧啶和喹唑啉化合物，且能减少二聚副产物的生成。同时，Figure S1的当量筛选实验显示，3当量氯双吖丙啶1是最优反应当量。

（Figure S1 in SI，来源：J. Am. Chem. Soc.）

底物拓展和应用（Figures 3-5）：

作者接着以Figure 2优化出的最优反应条件开展底物拓展研究。如Figure 3 所示，一系列含不同基团的吡唑化合物都能和氯双吖丙啶发生反应，以较高产率得到对应嘧啶化合物3，包括：1）吡唑2a可以和多种芳基氯双吖丙啶1发生反应，以较高产率得到对应嘧啶化合物3a-3am；2）带不同基团（叔丁基、裸露羟基、乙氧基、Boc保护氨基、溴、酯基等）的吡唑化合物2b-2n，甚至C-吡唑核苷2o，都能和氯双吖丙啶1发生反应，以较高产率得到对应嘧啶化合物3b-3o；3）对于更缺电子的吡唑化合物2q-2r参与的反应，主要得到二聚副产物。对此，可以通过2-SEM保护解决，经上SEM保护基-扩环化-TBAF处理脱SEM得到嘧啶化合物3q-3r。

（Figure 3，来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Figure 4 所示，一系列含不同基团的吲唑化合物也能和氯双吖丙啶发生反应，以较高产率得到对应喹唑啉化合物5，包括：1）吲唑4a可以和多种芳基氯双吖丙啶1发生反应，以较高产率得到对应喹唑啉化合物5a-5n；2）不同位置带多种基团（甲氧基、裸露羟基、噻吩、卤素等）的吲唑化合物4p-4z，都能和氯双吖丙啶1发生反应，以较高产率得到对应嘧啶化合物5p-5z。

（Figure 4，来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者也发现该反应存在一定程度的不足，特别是对于两类吡唑和吲唑类底物，包括：1）在MTBE中溶剂性差的底物，例如含三级氨基或酰胺基团的底物；2）底物部分位置含吸电子基团会弱化反应的发生，例如吡唑C3位含酯基和吲唑C6位含酯基。详细情况见Figure S2。

（Figure S2 in SI，来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了进一步研究该反应的潜力，作者开展了应用研究。如Figure 5所示，1）吡唑化合物2s-SEM能够和氯双吖丙啶1发生碳原子插入反应，得到嘧啶中间体3s，3s进一步和醛片段发生Wittig反应，转化成瑞舒伐他汀类似物3t（Figure 5A）；2）非甾体抗炎药替泊沙林（Tepoxalin）类似物2u-PMP，经硝酸铈铵脱去PMB-SEM保护-碳原子插入3步反应，可以转化成骨架编辑产物嘧啶3u。

（Figure 5，来源：J. Am. Chem. Soc.）

机理研究（Figure 6）：

最后，作者利用计算化学探索该反应的可行性机理。经DFT计算（B3LYP-D3BJ/6-311+g(d,p)-PCM-(Et₂O)//B3LYP-D3BJ/6-31g(d)-PCM(Et₂O)），得出如Figure 6A所示反应机理。首先，氯双吖丙啶1脱去氮气得到氯卡宾。接着，所得氯卡宾被吡唑N-2进攻，经TS1生成叶立德INT1。然后，INT1经TS2发生N-N裂解生成INT2。最后，INT2经TS3发生协调的、异步的亲核取代反应转化成嘧啶3a（排除经中间体INT3生成）。最后一步亲核取代机理可通过两项计算证实：1）内禀反应坐标（IRC）计算确认过渡态为TS3；2）核独立化学位移（Nucleus-independent Chemical Shifts, NICS）计算NICS₁值为+1.78，证明TS3没有芳香性。同时，Figure 6B的验证实验证实：极度缺电子的吡唑参与的反应，所生成INT1会发生竞争性质子迁移，然后另一分子吡唑取代氯原子，从而生成二聚副产物7（94%）。

（Figure 6，来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：

总之，Mark D. Levin课题组报道了一种经N-N裂解碳原子插入系统化合成嘧啶和喹唑啉化合物的新方法，并通过DFT计算得出可行性反应机理。通过该反应可以从简单原料快速合成高价值杂环化合物，有助于相关杂环分子的骨架编辑。

论文信息：

Unified Access to Pyrimidines and Quinazolines Enabled by N−N Cleaving Carbon Atom Insertion

Ethan E. Hyland, Patrick Q. Kelly, Alexander M. McKillop, Balu D. Dherange, and Mark D. Levin*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c09616

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