【有机】印度科技学院Santanu Mukherjee课题组：曲酸及其类似物的不对称形式β-C(sp2)-H烯丙基烷基化反应

导读：

近日，印度科技学院Santanu Mukherjee课题组报道了一种羟基导向铱催化曲酸及其结构相关的α,β-不饱和羰基化合物的对映选择性形式β-C(sp²)-H烯丙基烷基化反应。该反应由原位生成的Ir(I)/(P,烯烃)配合物进行催化，利用α-羟基-α,β-不饱和羰基的亲核特性，以支链选择性的方式在β-位引入烯丙基单元，具有良好的收率以及出色的对映选择性。值得注意的是，该策略是曲酸在过渡金属催化对映选择性反应中的首次应用。相关研究成果发表在Chem. Sci.上（DOI: 10.1039/D2SC03966D）。

（图片来源：Chem. Sci.）

正文：

铱催化不对称烯丙基取代（AAS）反应是对映选择性构建碳-碳和碳-杂原子键的有效方法。虽然化学家们已开发了多种形式C(sp³)-H烯丙基烷基化（AA）反应，但对于铱催化对映选择性C(sp²)-H烯丙基烷基化反应却较少有相关的报道，且底物局限于富电子的（杂）芳香族C(sp²)-H键。在α,β-不饱和羰基化合物的α-或β-位选择性地引入烯丙基单元，同时保持相应的不饱和度，相关的研究也相对较少。2021年，Mukherjee课题组报道了首例Lewis碱（LB）和铱协同催化对映选择性形式α-C(sp²)-H烯丙基烷基化反应的例子（Scheme 1A）。其中，α,β-不饱和羰基化合物潜在的烯醇化特性使其α-位具有亲核性，并且，α,β-不饱和羰基化合物的β-位本质上具有亲电性（Scheme 1A）。因此，由于固有的极性失配，导致α,β-不饱和羰基化合物进行β-C(sp²)-H烯丙基烷基化反应具有挑战且难以实现。

Mukherjee课题组推测，在α,β-不饱和羰基化合物的适当位置引入一个易于修饰的电子导向基团（X in Scheme 1B），可能使β-位具有足够的亲核性，从而能够成功引入相应的亲电单元。因此，Mukherjee课题组选择了α-羟基-α,β-不饱和羰基化合物（X = OH, Scheme 1B）作为底物，其中使用羟基作为电子导向基团，例如曲酸（1a）。

然而，对于曲酸的参与的催化对映选择性反应却很少有相关的研究。2010年，Bode课题组报道了NHC催化曲酸衍生物的对映选择性Coates-Claisen重排。随后，Zlotin和Reddy课题组分别报道了有机催化曲酸衍生物的不对称Michael反应。由于曲酸中存在几种Lewis碱性官能团，除了螯合金属离子外，导致其具有多种反应性。例如，未保护的曲酸与烯丙基亲电试剂的反应，除了获得所需的C2-烯丙基烷基化产物A以外，还可能生成两种不同的烯丙基醚化产物15（C和D）和C5-烯丙基烷基化产物（B）（Scheme 1C）。并且，曲酸的多重烯丙基烷基化也是可能的。烯丙基醚C可进行Claisen重排，生成线性C2-烯丙基烷基化产物E。同时，烯丙基取代反应中存在竞争性的支链与线性选择性。此外，由于相邻的α,β-不饱和羰基官能团可使A中位于立体中心的质子具有合理的酸性，导致其在碱性条件下易发生外消旋，甚至通过烯烃异构化的手性消失（stereoablation），从而获得热力学上有利的F。

在此，印度科技学院Santanu Mukherjee课题组首次报道了一种羟基导向铱催化曲酸及其结构相关的α,β-不饱和羰基化合物的对映选择性形式β-C(sp²)-H烯丙基烷基化反应（Scheme 1D）。

（图片来源：Chem. Sci.）

首先，作者以曲酸1a与烯丙基醇衍生物rac-2a作为模型底物，对不对称烯丙基烷基化反应进行了大量的条件筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以[Ir(COD)Cl]₂作为催化剂，(S)-L作为手性配体，Fe(OTf)₂作为Lewis酸促进剂，在THF溶剂中25 ℃下反应22 h，可获得目标产物3aa，收率为91%，b/l>20:1，er为99.9:0.1。

（图片来源：Chem. Sci.）

在获得上述最佳反应条件后，作者首先对烯丙基醇底物2的范围进行了扩展（Table 2）。研究表明，当底物2中的R为一系列具有不同电性的芳基、萘基以及噻吩基时，均可顺利与1a反应，获得相应的产物3aa-3as，收率为40-96%，b/l>20:1，er为98.5:1.5->99.9:0.1。

（图片来源：Chem. Sci.）

紧接着，作者对α,β-不饱和羰基化合物1的范围进行了扩展（Table 3）。首先，当底物1中的β-位含有-Me、-CH₂Cl、-CH₂N₃、-CH₂SPh以及-CH₂CO₂Ph，或者底物为3-羟基色酮和2-羟基萘醌时，均可顺利反应，获得相应的产物3ba-3ha，收率为71->99%，b/l>20:1，er为99.5:0.5->99.9:0.1。其次，当底物曲酸的C6-羟甲基被药物分子如吲哚美辛、萘普生、脱氢胆酸和顺式蒎酮酸酰化后，均与体系兼容，获得相应的产物3ia-3la，收率为62-91%，b/l>20:1，er>99.9:0.1或dr>20:1。

（图片来源：Chem. Sci.）

此外，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 2）。首先，3aa和3ba的克级规模实验收率为93-98%，b/l>20:1，er>99.5:0.5（Scheme 2A）。其次，产物3可进行多种衍生化实验，获得了一系列复杂官能团化的β-烯丙基3-羟基吡喃酮衍生物（Scheme 2B）。

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最后，作者通过控制实验表明，α,β-不饱和羰基化合物中的α-羟基对于区域选择性烯丙基烷基化反应具有重要的作用（Scheme 3）。

（图片来源：Chem. Sci.）

总结：印度科技学院Santanu Mukherjee课题组首次报道了一种羟基导向铱催化曲酸及其结构相关的α,β-不饱和羰基化合物的对映选择性形式β-C(sp²)-H烯丙基烷基化反应。其中，该反应由原位生成的Ir(I)/(P,烯烃)配合物催化，并使用Fe(OTf)₂作为Lewis酸助催化剂，从而实现烯丙基醇衍生物的活化。此外，该反应具有底物范围广泛、官能团兼容性高、区域选择性和立体选择性出色等特点。

论文信息：

Hydroxy-directed iridium-catalyzed enantioselective formal β-C(sp²)–H allylic alkylation of α,β-unsaturated carbonyls

Sankash Mitra, Rahul Sarkar, Aditya Chakrabarty, Santanu Mukherjee.

Chem. Sci. DOI: 10.1039/D2SC03966D

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