【有机】Ruben Martin最新Angew：镍催化分子间C(sp3)–H酰胺化反应

近年来，催化C(sp³)-H官能团化反应取得了显著进展，其为快速、可靠地构建sp³体系结构提供了强有力的手段。尽管烷基胺骨架广泛存在于药物和生物相关分子中，但催化分子间C(sp³)-H胺化反应并没有得到广泛发展。最近的文献报道展示了Ir-, Ru-, Rh-nitrenoids物种可以通过单电子过程实现C(sp³)-H胺化反应（Scheme 1, top）。与两电子反应路径需要强氧化剂或苛刻的反应条件相比，单电子反应路径则具有一定的优势。遗憾的是，目前发展出的方法仅能实现具有较高反应性的苄位或烯丙位的C(sp³)-H胺化，且通常需要使用贵金属和导向基。因此设计并发展新的催化体系高位点选择性地实现分子间C(sp³)–H胺化反应具有重要意义。

近些年，虽然镍催化在构建药物相关的sp³结构骨架方面取得了很大的进展，但在不使用导向基团的情况下实现镍催化的分子间C(sp³)-H酰胺化方法仍然是未知的。基于Hillhouse, Warren和Betley课题组在镍-酰亚胺络合物的化学计量反应中做出的开创性贡献（Scheme 1，path a），作者认为实现镍催化的酰胺化反应具有相当大的可能性（Scheme 1，bottom right）。最近，西班牙加泰罗尼亚化学研究所（ICIQ）Ruben Martin教授课题组实现了镍催化分子间位点选择性的C(sp³)-H酰胺化反应。此反应条件温和，可以选择性地在环状或非环状骨架中氮原子或氧原子的邻位碳上实现C(sp³)-H酰胺化过程。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202212983上。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者认为此反应可以利用原位生成的Ni(II)-nitrenoids中间体II所固有的亲电特性，使其可以与C(sp³)-H位点的极性相匹配，从而通过位点选择性的氢原子转移（HAT）过程得到中间体IV。随后，中间体IV与Ni(II)物种结合得到Ni(III)中间体V。最后，利用V的还原消除过程来构建目标C(sp³)-N键并再生活性Ni(I)物种（Scheme 2）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以四氢呋喃1a和二恶唑酮2a作为模板底物进行反应尝试并进行条件筛选（Scheme 3）。作者发现当反应中加入Ni(ClO₄)₂·6H₂O (10 mol%), L1 (15 mol%), HBpin（2.0 equiv），以THF为溶剂在室温下反应12小时，可以以74%的产率得到C(sp³)-H酰胺化产物3a（Scheme 3, entry 1）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对发展出的反应进行底物适用性探索（Scheme 4）。实验结果表明一系列的环醚可以顺利参与反应，以21-82%的产率得到产物3a-3g。值得注意的是，此反应的底物还可以扩展到一系列环胺和非环胺，从而可以利用简单的前体一步实现缩醛胺骨架的构建（3h-3w）。总体来说，此转化具有良好的底物适应性和官能团兼容性。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者对反应中作为乃春前体的二恶唑酮的底物范围进行探索（Scheme 5）。实验结果表明，无论烷基取代还是芳基取代的二恶唑酮均可以作为偶联部分顺利实现转化（4a-4u）。值得注意的是，氰基、卤素以及杂环均可以在体系中兼容，这为分子后续的官能团化提供了机会。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了更好地理解反应机理，作者进行了机理探索实验（Scheme 6）。当在丙烯酸甲酯存在下，1a和2a在标准条件下反应可以观察到大量5a生成（16%）。这一结果强有力地证明了在靠近氧原子的C(sp³)-H位点处由于发生HAT所产生的自由基中间体的存在（Scheme 6, top）。此外，分子间的KIE实验表明C(sp³)-H活化过程为反应的决速步骤（k_H/k_D = 3.8, Scheme 6, middle)。最后，作者通过EPR波谱对[(L1)₂Ni(II)](ClO₄)₂与PhSiH₃的反应进行原位监测，为Ni(I)物种的存在提供了有力的证据（Scheme 6, bottom）。此外，当作者使用[(L1)₂Ni(I)]ClO₄与1a和2a反应，可以以37%的产率实现产物3a的合成，由此进一步证明了Ni(I)中间体的存在。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：
西班牙加泰罗尼亚化学研究所（ICIQ）Ruben Martin教授课题组发展了镍催化位点选择性分子间C(sp³)-H酰胺化反应。该反应条件温和，具有良好的底物适用性和官能团兼容性，可以选择性地在环状或非环状骨架中氮原子或氧原子的邻位碳上实现C(sp³)-H酰胺化过程。此反应的发展为现有的C(sp³)-N键的构建方法提供了补充。

论文信息：
Nickel-Catalyzed Site-Selective Intermolecular C(sp³)–H Amidation
Jinhong Chen, Hao Wang, Craig S. Day and Ruben Martin*
Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202212983

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