在过去的几十年里，利用过渡金属催化实现C(sp3)-H键直接转化为C-C和C-X键的反应策略得到了快速的发展。在这其中，C-H键的氧化反应，特别是乙酰氧基化反应受到了广泛关注，主要由于乙酰氧基广泛存在于在生物活性化合物中。通常来讲，利用导向基团（DG）辅助环金属中间体的形成可以有效降低C-H键活化的能垒，从而确保反应具有良好的区域选择性。然而，五元环钯中间体形成的强烈倾向会限制导向基γ位的C(sp3)-H乙酰氧基化过程。相应的，若想通过更大环钯中间体的形成来实现更远程的C(sp3)-H乙酰氧基化过程则具有一定的挑战性。近些年，陈弓、Daugulis、姚英明和赵应声课题组分别实现了钯催化、导向基导向的分子内δ-C-H胺化反应（Scheme 1a）。由此表明若想实现δ-位C(sp3)-H乙酰氧基化过程则需要避免分子内C-H胺化过程的竞争，具有很大挑战。最近，马德里自治大学Juan C.
Carretero、Ramón Gómez Arrayás与Nuria Rodríguez课题组报道了钯催化PIDA介导氨基酸衍生物的选择性δ-C(sp3)-H乙酰氧基化反应。反应中PhI(OAc)2（PIDA）既可以作为终端氧化剂又可以作为反应的乙酰氧基源。分子中SO2Py作为导向基可以有效避免C-H胺化过程的竞争，从而专一性地实现δ-C(sp3)-H乙酰氧基化过程。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202209865上（Scheme 1b）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以α-甲基戊氨酸衍生物1（PG = PySO2, R = H）作为模板底物进行反应探索（Table 1）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用Pd(OAc)2（10 mol%），PhI(OAc)2（6.0 equiv），AcOH（4.0 equiv），在甲苯中140 ℃反应16 h，可以98%的分离产率专一性的得到δ-C(sp3)-H乙酰氧基化产物7（Table 1, entry 5）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在得到最优反应条件后，作者对此反应的底物适用性进行探索（Scheme 2）。实验结果表明，一系列α,α-二取代氨基酸衍生物（29-33），α,α-二甲基取代甲胺衍生物（34）以及γ位含有不同取代基的α,α-二取代氨基酸衍生物（35-42）均可以顺利参与反应，以中等至良好的产率得到相应的产物。值得注意的是，对于含有多个δ反应位点的起始原料，反应可以实现多次δ-C(sp3)-H乙酰氧基化反应，分别得到多乙酰氧基化产物38、39、41、42。此外，对于反应活性较低的α-氨基酸类底物（43，44），其反应效果相对较差，且观察到大量δ-胺化产物的生成。相反，对于β-取代的α-氨基酸类底物则可以顺利实现转化，得到具有两个连续立体中心的δ-乙酰氧基化产物45-47（51-89%）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后作者又尝试实现含有两个等同活性δ-位点底物的单乙酰氧基化过程（Scheme 3）。作者选择具有较大体积的PhI(OPiv)2（3.0 equiv）与19反应，在不需要AcOH存在的条件下可以以63%的产率实现单特戊酰氧基化产物48-mono的合成。随后，48-mono又可以在PIDA介导下实现另一δ位点的乙酰氧基化，以80%的产率得到49。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
对于同时连有γ-和δ-甲基的别异亮氨酸（allo-isoleucine）衍生物50来说，反应对γ-乙酰氧基化过程具有相当强的倾向性。稍微修改一下反应条件，即可以83%的产率得到γ-乙酰氧基化产物56。此外，此方法还可以应用于其它类型氨基酸衍生物的γ-乙酰氧基化反应中（Scheme 4）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者将1的δ-单乙酰氧基化反应放大至1.0 mmol规模，仍可以以70%的产率得到产物7。此外，7可以很容易地在Zn/HCl存在下实现导向基的脱除，以98%的产率得到62。以上实验均证明此方法良好的实用性（Scheme 5）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此外，作者还利用氘代实验对C-H活化步骤进行探索。实验结果表明在此转化中C-H活化过程是不可逆的（Scheme 6）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于上述实验结果和理论计算研究（Figure 1），作者提出了可能的反应机理（Scheme 7）。首先，1与活性的醋酸钯物种发生配位和去质子化形成IM1中间体。随后，其被PhI(OAc)2氧化得到Pd(IV)中间体IM2。接下来，在OAc配体的协助下通过CMD（concerted-metalation-deprotonation）机理实现δ-C-H断裂得到Pd(IV)中间体IM3-δ。接着IM3-δ通过分子内的质子化过程的到得到中间体IM4-δ。随后IM4-δ在OAc的促进下发生还原消除得到Pd(II)中间体IM5-δ。最后，IM5-δ通过配位解离得到最终γ-乙酰氧基化产物7并再生Pd(II)物种。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：马德里自治大学Juan C.
Carretero、Ramón Gómez Arrayás与Nuria Rodríguez课题组报道了钯催化PIDA介导氨基酸衍生物的选择性δ-C(sp3)-H乙酰氧基化反应。反应中PhI(OAc)2（PIDA）既可以作为终端氧化剂又可以作为反应的乙酰氧基源。使用SO2Py作为导向基可以有效避免C-H胺化过程的竞争，从而专一性地实现δ-C(sp3)-H乙酰氧基化过程。机理研究表明反应通过CMD 机理选择性的实现C-H 断裂。此外，由于导向基上的磺酰基（SO2）中硫原子为sp3杂化状态，使得其缺少与氮原子的共轭从而使钯环形成了扭船式构象，因此会有利于氮原子的分子内质子化过程，从而避免了竞争的C-N键形成过程。
Palladium-Catalyzed PIDA-Mediated d-C(sp3)-H
Acetoxylation of Amino Acid Derivatives: Overriding Competitive Intramolecular Amination
Mario Martínez-Mingo, Andrés García-Viada, Daniel
Sowa Prendes, Inés Alonso, Nuria Rodríguez*, Ramon Gomez Arrayas*, and Juan
Carlos Carretero*Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202209865
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