【有机】Science后再发Nat. Chem.：17个结构多样性pleuromutilin类抗生素的全合成

导读：

最近，美国耶鲁大学（Yale University）Seth B. Herzon教授课题组报道了一种通用的全合成路线，能够实现17个结构多样性pleuromutilins类抗生素的高效合成。该全合成路线采取的关键反应包括：1）以乙烯基Wolff重排为关键反应构建C9位季碳立体中心；2）以非对映选择性丁炔基化构建C14位二级醇羟基；3）以exo-选择性镍催化还原环化构建8元环。作者还通过生物活性研究对构效关系进行了评估。相关研究成果发表在近期的《自然-化学》上（Nat. Chem. DOI: 10.1038/s41557-022-01027-7）。

背景介绍（Fig. 1）：

耐药性细菌病原体的快速出现使得新颖抗菌药物的化学全合成显得愈来愈重要。截短侧耳素类抗生素pleuromutilin（1）是一种三环二萜类抗生素，是从Clitopilus属担子菌中分离出的真菌代谢产物（Fig. 1a）。研究显示该二萜类化合物对革兰氏阳性菌具有强效的抑制活性，且不易与其它蛋白质合成抑制剂产生交叉耐药性。Pleuromutilin类抗生素也存在缺陷，包括：1）口服利用度低；2）C8位易被细胞色素P450酶氧化而导致失活。因此，合成更多pleuromutilin类抗生素并进行生物活性研究具有重要意义。

瑞他帕林retapamulin（3）和来法莫林lefamulin（4）是两个成功的pleuromutilin类抗生素临床半合成新药（Fig. 1a）。但是，相比研究广泛的四环素类、大环内酯类、链阳霉素类和林可酰胺类抗生素，pleuromutilin类抗生素的研究不够深入。Sorensen组在2011年报道了多种重要的pleuromutilin类衍生物的制备，但这些衍生物只具有中等的生物活性（Chem. Sci. 2011, 2, 1258–1261）。耶鲁大学Seth B. Herzon课题组曾在2017年报道了(+)-pleuromutilin（1）和12-epi-pleuromutilin（2）的全合成（Fig. 1b, Science 2017, 356, 956）。但该合成路线也存在局限性，包括：1）6参与的Nagata氢氰化反应没有普遍性；2）8和9的偶联反应底物普适性差；3）构建好8元环后再构建C14位季碳立体中心挑战性极大；4）路线效率不高。为此，该课题组在最近报道了一种新的通用合成路线，能够解决存在的这些问题。

（Fig. 1，来源：Nat. Chem.）

17个衍生物的全合成（Fig. 2-4）：

（图1, 来源：Org. Lett. 2017, 18, 4980–4983）

鉴于调整pleuromutilin（1）C12位基团会对生物活性产生重要影响，且12去甲基衍生物具有和1相同的构象（Fig. 2f），因此作者将12-去甲基衍生物作为合成目标来简化合成计划。首先通过组内已报道的合成路线规模化制备起始原料6（图1）。如Fig. 2a所示，6经皂化反应和重氮化反应转化成化合物11。11在Arndt–Eistert增碳反应条件下反应，得到增碳产物12（47%）和乙烯基Wolff重排产物13（50%）。13可能是通过协同的[2,3]-重排或分子内环丙烷化-碎片化反应机理生成（Fig. 2b）。13经立体选择性氢氰化反应，高选择性得到化合物18（d.r. > 20:1）。18经乙二醇保护-立体选择性甲基化高选择性得到化合物19（d.r. > 20:1, X-ray）。碘甲烷是从(Z)-烯醇化物25中位阻较小的烯烃α-面进攻（Fig. 2d）。19经DIBAL-H还原酯基和氰基，得到化合物20。20经筛选出的丁炔基化反应条件（Table S1 in SI），以高产率和高选择性得到化合物21（81%, d.r. = 37:1），构建起C14位立体中心。该丁炔基化反应是通过如图2所示反应机理，经六元环过渡态，在羰基位阻较小的α-面发生加成反应。作者同时对该丁炔基化反应进行了底物拓展，高产率和高选择性地得到8种C12位含不同炔基的衍生物27-34（Fig. 3a）。21经IBX选择性氧化一级醇羟基、exo-选择性镍催化还原环化反应、引入乙醇酸片段22、脱去TES保护基4步反应转化成化合物23，构建起8元环。23可以经Crabtree加氢还原、磺酸酯置换、脱去乙二醇保护基，转化成pleuromutilin的衍生物24（Fig. 2c）。24的绝对构型可通过其酯水解产物26的X-单晶衍射分析确定（Fig. 2e）。23也可经Crabtree加氢还原、和36发生磺酸酯置换、脱去Boc保护基转化成lefamulin（4）的C12位去甲基化衍生物37（Fig. 3b）。至此，作者成功开发了一种新的通用合成路线，为后期开展骨架修饰pleuromutilin类衍生物合成奠定了基础。

（Fig. 2，来源：Nat. Chem.）

（Tabel S1 in SI, 来源：Nat. Chem.）

（图2, 来源：Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 2295–2300）

（Fig. 3，来源：Nat. Chem.）

Pleuromutilin类抗生素易发生C8位代谢氧化而失活，因此作者计划对其核心骨架中6元环进行结构修饰，包括：1）6元环C7位加烷基取代基（Fig. 3c）；2）6元环缩环至5元环或8元环缩环至7元环（Fig. 4），以阻碍C8位代谢氧化的发生。所修饰的骨架化合物再经新开发的通用合成路线，可以高效转化成难以通过半合成获取的pleuromutilin骨架修饰类衍生物。

如Fig. 3c所示，以(+)-pulegone为原料，经3步反应转回为已知物38。38经去饱和化反应得到烯酮39，39经硅促进、铜催化的1,4-加成转化成单一构型产物40。40经环丙烷化-氯化铁促进的扩环反应-加氢还原反应得到化合物42。42经如图1所示的5元环合成方式，转化成双环烯酮化物43。以Fig. 2a-2b和Fig. 3b中开发出的通用合成路线为基础，43经类似的15步反应成功转化成lefamulin的C7位甲基化衍生物45，详细合成路线见Fig. S1 in SI。

（Fig. S1 in SI，来源：Nat. Chem.）

如Fig. 4a所示，化合物38经格氏试剂加成-酸促进的重排反应得到化合物46。46经通用合成路线中类似的14步反应转化成化合物49（Fig. S2-S3）。49可以经还原-引入侧链-酸脱保护基3步反应转化成(11R)衍生物51。49也可以先经Mitsunobu反应反转C11位构型，再经3步反应转化成lefamulin的6元环缩环衍生物55和56。

（Fig. 4，来源：Nat. Chem.）

（Fig. S2 in SI，来源：Nat. Chem.）

（Fig. S3 in SI，来源：Nat. Chem.）

如Fig. 4b和Fig. S4所示，化合物20经3步反应得到化合物57。57经镍催化还原环化反应转化成化合物58。58经6步通用合成反应即可转化成8元环缩环衍生物59。

（Fig. S4 in SI，来源：Nat. Chem.）

同时，作者通过氨基化、三氮唑化、环氧化等反应开展了后期结构修饰，得到9个新的C12位结构修饰衍生物63-71，详细合成路线见Fig. S5-S7。

（Fig. S5 in SI，来源：Nat. Chem.）

（Fig. S6 in SI，来源：Nat. Chem.）

（Fig. S7 in SI，来源：Nat. Chem.）

生物活性研究（Fig. 5）：

最后，作者开展生物活性研究和构效关系评估。研究的衍生物包括：lefamulin（4）、可以通过半合成得到的衍生物60-62、新合成的衍生物63-71、37、45、51、55、56、59、24、72。通过如Fig. 5所示生物活性研究，作者得出如下结论：1）C12位基团为直立键会降低生物活性（66）；2）改变8元环的构象会影响细胞吸收或核糖体结合，使衍生物不具有生物活性（69-70）；3）C7位甲基化衍生物45和缩环衍生物51、55、56、59也基本都无生物活性；4）不含极性侧链的衍生物24也无活性，证明衍生物含有极性侧链的重要性。

（Fig. 5，来源：Nat. Chem.）

总结：

总之，Seth B. Herzon教授课题组通过一种通用全合成路线，高效合成17个结构多样性pleuromutilins类抗生素，并通过生物活性研究确定构效关系。作者后期将进一步开展结构修饰，以期解决长期存在的口服利用低和代谢稳定性问题。

论文信息：

Total synthesis of structurally diverse pleuromutilin antibiotics

Olivia Goethe, Mikaela DiBello and Seth B. Herzon*

Nat. Chem. DOI: 10.1038/s41557-022-01027-7

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