德国马尔堡大学Eric Meggers课题组Angew：五元环状有机碳酸酯的催化对映选择性合成

导读：
近日，德国马尔堡大学Eric Meggers课题组报道了一种通过醇合成非外消旋五元环状碳酸酯的方法。反应涉及将醇转化为氮杂碳酸酯后，再在钌催化体系中进行手性环化，从而获得一系列手性环状碳酸酯，收率高达95%，ee高达99%。在环化反应中涉及通过氮宾介导的分子内C(sp³)-H的氧合反应，包括钌-氮宾中间体的1,7-氢原子转移过程。此外，该方法还可用于非外消旋手性单、双和三取代环状亚烷基碳酸酯的合成。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202211971）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文：
亚烷基碳酸酯，通常被称为五元环状碳酸酯，是精细化学品、生物活性分子、药物和聚合物中的重要合成砌块。大多数非外消旋手性五元环状碳酸酯的合成策略，均以烯烃为底物。例如，烯烃经不对称二羟基化后再与羰基源进行环化反应、烯烃经对映选择性环氧化后再与CO₂进行立体专一性反应，以及烯烃经外消旋环氧化后在动力学拆分条件下与CO₂反应（Figure 1a）。同时，还有少量的文献报道了几种炔丙醇与CO₂的催化对映选择性反应。然而，仍需开发一种以简单易得的底物直接合成手性环状亚烷基碳酸酯的新方法。

在前期研究中（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 21706-21710），作者发现氮宾化学可实现C(sp³)-H的氧合反应（Figure 1b, upper reaction）。受此启发，Meggers课题组报道了一种不对称氮宾介导的分子内C(sp³)-H的氧合反应，从而以高收率以及对映选择性获得一系列手性环状碳酸酯，反应涉及关键的过渡金属氮宾中间体的1,7-HAT过程（Figure 1b）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

反应条件的筛选（Table 1）。反应的最佳条件为：1a作为底物，Ru4作为催化剂，KHCO₃作为碱，CH₂Cl₂作为溶剂，在室温下反应，可获得87%收率的产物(R)-2，ee为95%。

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底物范围的扩展（Figure 2）。首先，当底物中的R¹为一系列具有不同电性取代的芳基、萘基以及杂芳基时，均可顺利反应，获得相应的产物2-19，收率为34-95%，ee为67-96%。其中，由于空间位阻的原因，导致产物5的收率以及对映选择性偏低。其次，该策略还可用于去对称化过程，获得具有两个连续手性中心的产物20-21，收率为86-87%，ee为98-99%，dr为14:1->20:1。同时，该策略还可用于四元手性中心的构建，如22。此外，当底物中的R²与R³为甲基或R¹为烯丙基、苯乙烯基、环己烯基、苯乙炔基以及苯氧基时，均为合适的底物，获得相应的产物23-28，收率为40-85%，ee为57-96%。然而，通过该策略未能获得产物29。

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可能的反应机理（Scheme 4）。首先，钌诱导底物中弱O−N键的断裂，生成中间体I。紧接着，中间体I经1,7-HAT生成双自由基中间体II。随后，中间体II通过C-O键的形成，从而获得目标产物以及酰胺配位的钌催化剂III。催化剂III经质子化后释放TrocNH₂，从而实现催化剂的再生，以完成催化循环过程。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

反应机理的研究（Figure 4）。首先，氮宾捕获实验（Figure 4a）以及烯烃异构化实验（Figure 4b）表明，反应形成了烯丙基自由基中间体，以及C-H攫取步骤是立体决定步骤。其次，动力学同位素效应（Figure 4c）研究表明，C-H键的活化是催化循环的限速步骤。Hammett plot（Figure 4d）研究表明，弱亲电的钌-氮宾中间体（I）进行了1,7-HAT，因此有利于富含电子的C-H键。此外，通过1,7-HAT与1,6-HAT（Figure 4e）的对比发现，反应更偏向于1,7-HAT，可通过极性效应和C-H键解离能进行解释。值得注意的是，该策略还可用于γ-内酯的合成（Figure 4f）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

反应的实用性（Figure）。以38为底物，通过催化剂的控制，可实现立体选择性合成(4R,5S)-37与(4S,5S)-37，两者可分别用于天然产物pestaphthalide B和A的合成。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：德国马尔堡大学Eric Meggers课题组报道了一种催化不对称合成手性环状亚烷基碳酸酯的新方法，反应涉及氮宾介导分子内C(sp³)-H的氧合反应过程。机理研究表明，反应涉及钌-氮宾中间体的1,7-氢原子转移以及随后的C-O氧合步骤。此外，该方法还可用于非外消旋手性单、双和三取代环状亚烷基碳酸酯的合成。

论文信息：
Nitrene-Mediated C−H Oxygenation: Catalytic Enantioselective Formation of Five-Membered Cyclic Organic Carbonates
Xin Nie, Chen-Xi Ye, Sergei I. Ivlev, Eric Meggers
Angew. Chem. Int. Ed. DOI：10.1002/anie.202211971

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