ACS Catalysis：Rh(I)催化的多米诺Heck/1,4-氢加成反应

20世纪70年代发现的Mizoroki-Heck反应已成为有机合成中不可或缺的手段，被广泛应用于一系列具有较大附加值产品的合成过程中。反应中主要涉及氧化加成、迁移插入以及β-H消除等过程。此外，Grigg课题组证明了Heck类型的反应还可以通过不同亲核阴离子捕获，实现串联过程（Scheme 1a）。与Pd(0)催化剂相比，Rh(I)催化剂参与的Heck类型反应则比较少见。最近，加拿大多伦多大学Mark Lautens课题组报道了Rh(I)催化的多米诺Heck/1,4-氢加成反应，实现多样官能团化羟吲哚的合成。其中甲酸钠的使用是形成Rh(I)-H物种和完成催化循环的关键。相关成果发表在ACS Catal. 2022, 12, 12744-12479上。

（图片来源：ACS Catal.）

首先，作者以邻溴苯胺衍生的丙烯酰胺1a作为模板底物进行条件优化（Table 1）。经过一系列的条件筛选，得到的最优反应条件为：1a (1.0 equiv), HCOONa (2.0 equiv), 2.5 mol% [Rh(en)₂Cl]₂、5.0 mol% 1,10-phen、1,4-二氧六环/水（1:1，0.2 M）作溶剂在90 ℃条件下反应，可以以99%的核磁产率（94%的分离产率）得到羟吲哚产物3a。

（图片来源：ACS Catal.）

随后，作者此转化的底物范围进行了探索（Scheme 2）。总体来说，反应具有较好的底物适应性和官能团兼容性（64-95%）。主要得出以下结论：1）不同的N取代基在转化中具有良好的兼容性（1a-1d）；2）β-芳基可以在不同位置兼容不同电性的取代基（CF₃, Br, Cl, F, Me, OMe）（1e-1k）；3) 羟吲哚骨架上的芳基同样可以兼容不同电性的取代基（CF₃, F, Me, OMe）（1l-1o）。值得注意的是，此体系可以兼容卤原子的存在，这为分子的后续官能团化过程提供了方便。

（图片来源：ACS Catal.）

为了深入洞察反应机理，作者进行了一系列控制实验（Scheme 3）。首先，作者使用化学计量的铑催化剂和配体，在不存在甲酸钠的条件下反应。虽然没有观察到目标产物3a，但是作者以56%的产率观察到了2a（E/Z = 1.8:1）（Scheme 3a）。值得注意的是，当甲酸钠的用量少于2.0当量时会导致原料不能完全消耗，且在反应中会形成中间产物2a（Scheme 3b）。上述实验表明甲酸钠可能对催化剂的循环以及后续的还原过程起到至关重要的作用。作者推测反应首先通过β-H消除形成中间体2a和Rh(III)物种，随后Rh(III)被甲酸钠还原再生活性Rh(I)催化剂。

（图片来源：ACS Catal.）

为了进一步验证产物3a是通过2a的还原所得到的，作者进行了氘代实验（Scheme 4）。首先，作者使用2a在Rh(I)催化剂和氘代甲酸钠（1.0 equiv）存在下反应，发现产物3a中羰基的β位几乎完全被氘代（88%D）（Scheme 4a）。然而，当使用丙烯酰胺1a作为底物时，在氘代甲酸钠（2.0 equiv）存在下反应，产物3a中羰基的β位氘代率有所降低（62%D）（Scheme 4b）。此外，当使用重水作为反应溶剂时，可以选择性地得到羰基的α位氘代的产物（>95%D），由此表明此反应是通过质子去金属化过程得到最终产物并再生铑物种（Scheme 4c）。

（图片来源：ACS Catal.）

为了进一步理解该反应的机理，作者进行了理论计算（Figure 1, Figure 2）。实验结果表明反应首先通过Heck类型的反应过程通过β-H消除得到苯亚甲基中间体。随后原位形成的Rh(I)-H物种通过氢的1,4-共轭加成得到最终羟吲哚产物。其中甲酸钠的使用是形成Rh(I)-H物种和完成催化循环的关键。

（图片来源：ACS Catal.）

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总结

加拿大多伦多大学Mark Lautens课题组报道了Rh(I)催化的多米诺Heck/1,4-氢加成反应，实现多样官能团化羟吲哚的合成。反应具有较好的底物适应性和官能团兼容性。其中甲酸钠的使用是形成Rh(I)-H物种和完成催化循环的关键。此反应的发展为羟吲哚骨架分子的合成提供了新思路。

论文信息

Rhodium(I)-Catalyzed Formate-Mediated Domino Heck/1,4-Hydride Addition toward Oxindoles

Egor M. Larin, Jeanne Masson-Makdissi, Young Jin Jang, and Mark Lautens*

ACS Catal. DOI: 10.1021/acscatal.2c04128

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