最近，加州大学伯克利分校（UCB）Richmond Sarpong课题组报道了一种新颖的多官能团化双环[2.2.2]辛烷骨架构建方法，并成功应用于天然产物14-和15-hydroxypatchoulol的12步全合成。该串联的钯催化C-C键裂解/烯基化/Mizoroki−Heck反应也能应用于三环[3.2.1.0]辛烷骨架的构建。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c09201）。
综合过渡金属催化C-C键裂解和偶联反应，能够实现从简单合成子快速构建复杂分子。将该方法应用于全合成，可以通过一种非直观的、间接的策略来实现多种复杂分子骨架的构建。Richmond
Sarpong课题组曾研究了双羟基蒎烯衍生物参与的过渡金属催化C-C键裂解和偶联反应，并成功应用于天然产物xishacorene
B的全合成。如Figure 1A所示，1和2经C-C键裂解和偶联反应合成烯酮化合物3，3再经自由基环化反应转化成双环[3.3.1]壬烷4。最近，该课题组进一步发展出一种钯催化C-C键裂解/烯基化/Mizoroki−Heck反应，可以经烯酮中间体6合成双环[2.2.2]辛烷7（Figure 1B）。利用该反应，可以实现天然产物14-和15-hydroxypatchoulol的高效全合成（Figure 1C）。14-hydroxypatchoulol（9）和15-hydroxypatchoulol（10）是在2015年从Valeriana
stenoptera分离出的三环倍半萜类天然产物，具有广藿香醇（8）的分子骨架。
（Figure 1, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
作者设想该反应经历了如Figure 2A所示两次钯(0)/钯(II)催化循环。偕二卤烯烃5和钯(0)催化剂发生氧化加成生成钯(II)中间体12；12和11发生配体交换生成钯(II)中间体13；13经β-碳消除得到烷基取代的Pd(II)络合物14；14发生还原消除生成烯基氯化物6并再生钯(0)催化剂，完成第一个催化循环。在第二个催化循环中，中间体6和钯(0)催化剂发生氧化加成生成中间体15；15经分子内迁移插入烯酮部位生成中间体16；16发生β-氢消除即可转化成理想产物双环[2.2.2]辛烷7并再生钯(0)催化剂，从而完成整个循环。
（Figure 2A, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
基于Figure
2A设想的反应机理，作者开展了条件筛选研究。如Figure 2B和Table S1所示，通过对配体、钯催化剂、反应溶剂、碱、反应温度进行细致筛选，作者得出如entry 1 in Figure 2B所示最优反应条件，能以56%的分离产率得到理想产物19。条件筛选显示，在该反应中：1）配体不能比催化剂过量太多。可能原因是过量的配体会通过和钯络合，使钯中心饱和，导致钯催化剂失活，影响中间体18参与的氧化加成反应；2）过量的4当量碱很重要；3）温度过高或过低都会影响理想产物的生成，70 ℃是最佳反应温度；4）反应性更强的偕二溴烯烃20参与的反应，会得到脱溴氢炔烃产物21（Figure 2C）。
（Figure 2B-2C, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
（Table S1 in SI, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
作者接着研究该反应应用于天然产物14-和15-hydroxypatchoulol全合成的可行性。为此，需进一步尝试烷基偕二氯烯烃参于该反应的可行性。如Figure 3所示，在优化出的反应条件下，6个烷基偕二氯烯烃25-30都可以和11发生串联反应，且会在β-氢消除发生前进行连续两次碳钯化反应，经中间体24生成三环[3.2.1.0]辛烷23。三环[3.2.1.0]辛烷31在钯碳/氢气条件下会同步发生加氢反应和氢解反应，异构化成二环[3.2.1]辛烷32。该异构化在取代基更多的C-C键上发生裂解，可能原因是31的烯基环丙烷部位被钯进攻生成π-烯丙基钯中间体，然后在更容易发生裂解的凸面发生质子化和加氢反应，从而转化成化合物32。
（Figure
3, 来源：J. Am. Chem. Soc.）
14-和15-hydroxypatchoulol的全合成（Schemes 1-2）：
以钯催化的串联反应为基础，作者尝试实现14-和15-hydroxypatchoulol的全合成。其逆合成分析如Scheme 1A所示，1和2经关键的钯催化C-C键裂解/烯基化/Mizoroki−Heck反应，转化成关键中间体33。33再经历aldol反应和甲基化等反应，即可转化成目标天然产物。关键反应研究发现，乙二醇保护的偕二氯烯烃35和11间的串联反应，更容易转化成所需关键中间体36（Scheme 1B）。
（Scheme
1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）
关键中间体36经PPTS脱去乙二醇保护基-加氢还原-aldol反应转化成化合物39。39在非理想的凸面发生甲基化生成产物40，40可通过热力学差向异构化反应转化成理想甲基化产物epi-40。epi-40经还原和Barton-McCombie去氧化反应即可转化成天然产物15-hydroxypatchoulol（10）。10的核磁谱图数据和分离文献不一致，为此作者使用X-单晶衍射分析确定分离文献所得化合物并不是15-hydroxypatchoulol。作者认为分离文献所得化合物可能是含一级羟基但不含patchoulol骨架的10的构造异构体。为了进一步确定，作者合成了11的差向异构体43，43经类似的9步反应转化成14-hydroxypatchoulol（9）。9的核磁谱图和分离文献报道的14-hydroxypatchoulol一致，但与分离文献报道的15-hydroxypatchoulol不一致，进一步确定了作者的设想。
（Scheme 2, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
总之，Richmond
Sarpong课题组以(R)-香芹酮为原料，经关键的串联钯催化C-C键裂解/烯基化/Mizoroki−Heck反应，构建双环[2.2.2]辛烷骨架，从而实现天然产物14-和15-hydroxypatchoulol的12步全合成。该串联反应也能应用于三环[3.2.1.0]辛烷骨架的构建。作者后续将深入研究该反应的区域选择性以及在构建其它骨架化合物方面的可行性。
Development of a C−C Bond
Cleavage/Vinylation/Mizoroki−Heck Cascade Reaction: Application to the Total
Synthesis of 14- and 15-Hydroxypatchoulol
Christina G. Na, Suh Hyun
Kang, and Richmond Sarpong*J.
Am. Chem. Soc. DOI:
10.1021/jacs.2c09201
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