一直以来，许多生物活性分子的合成路线倾向于使用C(sp2)-C(sp2)交叉偶联反应，这使得合成出的产物很大可能是平面分子。近年来，为了提高发现新的有效药物和农用化学品的效率，一种新的趋势出现了，即增加整个分子的sp3特征（即所谓的Escape-from-Flatland策略）。因此，发展新的合成策略来实现C(sp3)-C(sp3)键的构建具有重要意义。
一般来讲，烷基-烷基偶联具有一定的挑战性。近些年，利用过渡金属催化，特别是镍络合物催化的烷基-烷基偶联过程得到了广泛的发展。但是其通常需要预官能团化的亲电试剂（例如烷基卤）和亲核偶联部分（例如有机金属试剂），且其对金属催化剂的需求量较高，为后续的纯化带来困难。因此，在不使用过渡金属的情况下，利用简单易得的反应试剂来实现C(sp3)-C(sp3)键的构建成为一个具有吸引力的方法。最近，荷兰阿姆斯特丹大学Timothy Noël课题组利用N-磺酰腙与C(sp3)–H给体通过氢原子转移和烷基化酰肼的碎裂实现了C(sp3)-C(sp3)键的构建。该反应条件温和，不需要过渡金属参与，具有重要的应用价值。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 2022, DOI: 10.1002/anie.202215374上（Figure 1）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者首先选用4-三氟甲基苯磺酰腙1a作为模板底物对光催化的HAT过程进行条件筛选（Table 1A），发现当使用4-三氟甲基苯磺酰腙（1.0 equiv）作自由基受体，THF作C-H给体，4-Cl2-BP（20 mol%）作光催化剂，三氟甲苯（TFT）（0.1 M）作溶剂，在40W Kessil PR160L-390 nm引发下，30 °C反应12小时，可以以90%的产率得到目标烷基化的肼产物2a（Table 1, entry 1）。控制实验表明，光催化剂和光对此转化的实现至关重要（Table
1A, entries 2-4）。值得注意的是，作者尝试利用醛作为起始原料，其原位生成磺酰腙后仍可以以一锅两步的方式实现产物2a的合成（70%）（Table 1A, entry 11）。
接下来，作者对中间体2a的碎裂过程进行优化（Table 1B）。利用一锅两步策略，作者直接在体系中加入三乙胺（3.0 eq），在80 °C下反应即可以90%的产率得到产物3（Table 1B, entry 1）。控制实验表明碱和加热对此转化过程至关重要（Table
1B, entries 2-4）。此外，当使用其相应的对甲苯磺酰腙反应时产率很低，说明4-三氟甲基苯磺酰腙在两步反应中至关重要（Table 1B, entry 6）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在筛选出最优条件后，作者对此转化的底物范围进行了探索。首先，作者利用THF作为C-H给体，探索不同醛衍生的磺酰腙的兼容性（Figure 2）。实验结果表明，贫电子、电中性、富电子芳基醛衍生的磺酰腙均可以作为自由基受体，以43-86%的产率生成相应的产物3-20。此外，杂芳基醛（21-26）和脂肪醛（27-29）衍生的磺酰腙也可以顺利实现此转化。值得注意的是，一系列药物或天然产物，如丙磺舒（32，65%）、雌酮（33，38%）、阿塔鲁伦（34，77%）衍生的磺酰腙也均可以作为偶联配偶体来实现转化。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者对此转化中C-H给体的底物范围进行探索（Figure 3）。实验结果表明不同环状或线性的醚（35-42, 41-58%）、环状或非环状保护的二级胺（43-49, 34-56%）、环内酰胺、脲（50-53, 45-60%）等均可有效实现转化。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，为了深入探索反应机理，作者进行了一系列控制实验。TEMPO参与的自由基捕获实验表明反应涉及碳自由基中间体（Figure 4A）。KIE实验表明此反应中HAT过程可能为决速步骤（KIE = 2.5）（Figure 4B）。基于上述实验结果，作者提出了此反应可能的机理（Figure 4C）：首先，在光引发下，激发态的光催化剂4-Cl2-BP实现C(sp3)−H断裂，形成亲核烷基自由基中间体63。随后，63与64的亲电位点发生极性匹配的加成，得到假定的肼基自由基中间体65。接下来，65与还原态的光催化剂发生HAT得到产物66并再生光催化剂完成催化循环。最后，作者利用乙醛酸乙酯衍生的原料1aj通过此转化以5.0 mmol规模分别实现了酯基官能团化产物57和58的合成。此外，作者利用产物57和58通过几步合成即可分别实现二肽69和β-内酰胺71等重要结构骨架的合成，证明了此反应的实用性（Figure
4D）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：荷兰阿姆斯特丹大学Timothy Noël课题组利用N-磺酰腙与C(sp3)–H给体通过氢原子转移和烷基化酰肼的碎裂两步合成实现了C(sp3)-C(sp3)键的构建。该反应条件温和，无需过渡金属参与，且具有良好的底物适用性和官能团兼容性，包括生物活性分子在内的复杂分子亦可兼容。该合成方法可以为含有芳基乙胺和β-氨基酸等药物相关结构骨架的合成提供了新的思路，具有重要的应用价值。
Photocatalytic
Alkylation of C(sp3)−H Bonds Using Sulfonylhydrazones
Authors:
Antonio Pulcinella, Stefano Bonciolini, Florian Lukas, Andrea Sorato, and
Timothy Noel*Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202215374
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