近日，著名化学期刊JACS刊登了美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）K. N. Houk教授课题组在周环反应研究上的新突破。该课题组与丹麦奥胡斯大学Karl Anker Jørgensen课题组合作，通过理论和实验结合, 分离并确定了环庚三烯热二聚反应的产物, 成功揭示了在高温下协同[6+4]环加成和自由基(6+2)加成互相竞争的反应路径。相关成果在线发表于Journal of the
American Chemical Society（DOI: 10.1021/jacs.2c10407）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
周环反应作为有机化学家对反应机理研究和了解的先驱，以其独特的反应性质和条件吸引了大量研究者对其反应机理进行研究和分析。部分多烯复杂底物在周环反应条件下的各类反应途径竞争与周环反应的串联过程是这一领域中有趣且富有挑战性的一部分。2002年，Caramella课题组首次报道环戊二烯的二聚反应涉及到周环反应“分叉”现象（图1），在反应体系中产生的分叉过渡态最终导致了多种产物的产生。在文章中作者表明，二聚反应的endo-[4+2]过渡态并没有直接连接到加成产物，而是会导向两个可能产物互变的Cope重排过渡态（J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1130–1131）。近些年，K. N. Houk课题组也报道了许多其他的分叉过渡态，其中一些过渡态可以在两个具有10-14个总π电子的环状多烯的反应中产生三种不同的产物（Acc. Chem. Res. 2019, 52, 3488–3501）。
图1：分叉化周环反应的势能面示意图（图片来源：10.1515/pac-2017-0104）
本文则关注了环庚三烯的热二聚过程。在这一反应体系中，环庚三烯会通过分叉[6+4]过渡态和与之竞争的双自由基(6+2)加成发生反应；两种二聚体随后都会进行分子内[4+2]环加成，得到稳定的四环产物。该文章使用几种常见的DFT泛函和后HF方法进行了理论计算研究，包括ωB97X-D、M06-2X、DLPNO-CCSD(T)、NEVPT2和PWPB95-D3(BJ)，以及使用准经典分子动力学模拟提供了分叉路径的详细动力学信息。进一步的实验表明，在较低温度下，该反应会主要形成协同的[6+4]环加成产物；而在较高温度下，双自由基(6+2)加成则会成为主要反应。该篇文章由一年级博士生Qingyang Zhou和Dr. Mathias K. Thøgersen共同完成。
图2：实验产物的NMR图谱和计算图谱的对比（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了通过实验探索这种二聚反应，作者在高温和高压下进行了该二聚反应。首先，将密闭压力管中的环庚三烯在200 °C的油浴中加热回流6天，反应得到15%产率的两种环加合物4和4R的混合物。进一步的NMR谱表明[6+4]和(6+2)加成产物的比例为1:6.7（图2a）。随后，当环庚三烯在高压釜中加热至300 °C时，作者观察到大量聚合物以及几种不同的产物的生成。处理后发现，此时的反应产物主要由4和4R组成。分离后，NMR光谱表明两种环加合物的比例约为1:1（图2a）。同时，这些NMR谱图数据与作者通过计算得到的NMR预测谱图高度对应，进一步证明了产物的复杂笼状结构（图2b）。综合不同温度下产物的比例数据，可得出结论：双自由基产物4R的相对增加和聚合反应的出现都表明双自由基途径在高温反应中更受青睐。
图3：反应机理研究（图片来源: J. Am. Chem. Soc. ）
作者随后对可能的反应路径进行了计算研究，使用高精度方法的计算结果表明，[6+4]和(6+2)过程有着相似的反应能垒（图3），这意味着两者在高温下会相互竞争。而对于自由基(6+2)过程，其最终产物4R具有高度对称性，因而较[6+4]过程产物4在热力学上更加稳定（图3），这解释了为何双自由基途径在高温反应中更受青睐。
图4：[6+4]二聚过渡态的动力学研究（图片来源: J. Am. Chem. Soc. ）
作者进一步通过准经典分子动力学模拟了环庚三烯[6+4]二聚过渡态的分叉行为，并和常见的环戊二烯endo-[4+2]过渡态进行了对比（图4）。结果表明，环庚三烯和环戊二烯的二聚过渡态有着相似的动力学行为，然而对于环庚三烯的[6+4]二聚过渡态，其在Cope重排过渡态区域的停留时间更长（图4中黄色区域），因而需要更长的时间导向产物，所以在动力学上更加偏向分步反应。
总结：K. N. Houk课题组和Karl Anker Jørgensen课题组成功结合了理论计算和实验，解决了环庚三烯二聚这一长久未解决的谜题，并揭示了其中分叉化周环反应/自由基加成互相竞争的反应路径。该文章加深了我们对协同周环反应和自由基加成过程的理解，同时也对理解周环反应的本质具有启发意义。
文献详情：Zhou, Q.; Thøgersen, M. K.;
Rezayee, N. M.; Jørgensen, K. A.; Houk, K. N. Ambimodal Bispericyclic [6 +
4]/[4 + 6] Transition State Competes with Diradical Pathways in the
Cycloheptatriene Dimerization: Dynamics and Experimental Characterization of
Thermal Dimers. J. Am. Chem. Soc. (DOI: 10.1021/jacs.2c10407).
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