【有机】日本大阪大学的Koji Hirano课题组：铜催化的α,β-不饱和酯的硼胺化反应

导读：

近日，日本大阪大学的Koji Hirano课题组报道了一种铜催化α,β-不饱和酯、B₂pin₂和羟胺的区域和非对映选择性硼胺化反应，合成了一系列非环状β-硼基-α-氨基酸衍生物，反应具有出色的非对映选择。同时，手性亚磷酰胺配体也成功地诱导了对映选择性硼胺化反应，合成了光学活性的β-硼基-α-氨基酸衍生物。此外，通过后期的立体专一性反应，可合成一系列具有价值的β-官能团化的α-氨基酸衍生物。相关研究成果发表在Chem. Sci.上（DOI: 10.1039/D2SC06003E）。

（图片来源：Chem. Sci.）

正文：

非天然α-氨基酸是合成修饰肽药物以提高其活性和稳定性的关键结构。其中，β-硼基-α-氨基酸受到了相当大的关注，因为这些化合物在肽模拟策略中具有很高的潜力，并且容易转化为天然/非天然的β-官能团化的α-氨基酸，如常存在于药物和生物活性分子中的β-羟基-α-氨基酸。因此，开发高效和立体选择性合成β-羟基-α-氨基酸的方法不仅在合成化学中，而且在生物和药物研究领域都具有重要意义。目前，通过Curtius重排、硼基亲电试剂的取代、硼基共轭加成、C−H硼化和脱羧硼化反应，可合成简单的β-硼基丙氨酸（Ala^B；Scheme 1a, left）。然而，空间位阻更大的β-二取代衍生物仍然是具有挑战性的合成目标（Scheme 1a, middle）。目前，仅有几个非对映选择性合成无环β-二取代衍生物的例子。2019年，Cho课题组报道了一种铜催化1,1-二硼基烷烃与α-亚氨基酯的立体选择性加成反应，合成了反式β-硼基-α-氨基酸衍生物，但大多数情况下使用甲基取代的1,1-二硼烷作为底物（Scheme 1b）。2016年，李桂根课题组报道了一种硼基铜介导的α-脱氢丙氨酸、B₂pin₂和质子源（醇）的硼基质子化反应，合成了一系列双取代β-硼基-α-氨基酸衍生物，反应具有出色的顺式非对映选择性（Scheme 1c）。在此，日本大阪大学的Koji Hirano课题组报道了一种铜催化α,β-不饱和酯、B₂pin₂和羟胺的区域和非对映选择性硼胺化反应，合成了一系列非环状β-硼基-α-氨基酸衍生物（Scheme 1d）。

（图片来源：Chem. Sci.）

首先，作者以α,β-不饱和酯1a、B₂pin₂和羟胺2a-Piv作为模型底物，对相关硼胺化反应条件进行了筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以Cu(OAc)₂作为催化剂，P(3,5-F₂C₆H₃)₃作为配体，CsOPiv作为碱，甲苯作为溶剂，室温反应18 h后，可获得80%收率的产物3aa，dr > 99:1。

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在获得上述最佳反应条件后，作者首先对α,β-不饱和酯底物1的范围进行了扩展（Scheme 2）。当底物1中的R¹为各种烷基、环烷基、不同电性取代的芳基、杂芳基时，均可顺利反应，获得相应的产物3aa-3ta，收率为52-83%，dr为98:2->99:1。同时，β-烷基丙烯酸酯、环丁烯羧酸酯以及α,β-不饱和酰胺也是合适的底物，获得相应的产物3ua-3wa，收率为54-94%，dr为74:26->99:1。

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紧接着，作者对羟胺底物2的范围进行了扩展（Scheme 3）。首先，通过对底物2b中离去基团对于反应的影响研究表明，对于N,N-二苄基苯胺，新戊酸酯为最佳的离去基团；对于其它无环和环状胺，需空间位阻更大以及强供电子的o,o-二甲氧基苯甲酰氧基作为离去基团。因此，通过对N-苄基-N-甲胺、N,N-二烯丙基胺、哌啶、吗啉和硫代吗啉离去基团的修饰后，均可顺利进行反应，获得相应的产物3ab-3ag，收率为41-85%，dr为80:20-95:5。

（图片来源：Chem. Sci.）

随后，作者通过对反应条件的再次优化后发现，当以Cu(CH₃CN)₄PF₆作为催化剂，TMS-dppe作为配体，可将底物范围进一步扩展到β,β-二取代肉桂酸酯和丙烯酸酯，获得相应的产物3Ae-3He，收率为51-86%，dr为58:42-76:24（Scheme 4）。同时，吗啉、N-苄基-N-甲胺和N,N-二乙胺衍生物也是合适的底物，获得相应的三取代β-硼基-α-氨基酸衍生物3Af、3Ac和3Ab，收率为41-68%，dr为69:31-76:24。

（图片来源：Chem. Sci.）

此外，当使用手性配体L时，一系列肉桂酸酯和丙烯酸酯衍生物1以及羟胺衍生物2均可顺利进行非对映和对映选择性硼胺化反应，获得相应的产物，收率为62-88%，dr为80:20->99:1，er为89:11-91:9（Scheme 5a）。同时，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 5b）。以β-硼基-α-氨基酸3aa-O^tBu为底物，可分别进行氧化、同系化、乙烯化、呋喃化以及氢解反应，获得相应的β-官能团化的α-氨基酸衍生物5-9，收率为56-99%，dr>99:1，er>99:1。

（图片来源：Chem. Sci.）

总结：日本大阪大学的Koji Hirano课题组报道了一种铜催化α,β-不饱和酯、B₂pin₂和羟胺的区域和非对映选择性硼胺化反应，合成了一系列非环状β-硼基-α-氨基酸衍生物，具有出色的非对映选择性。同时，手性亚磷酰胺配体也成功地诱导了对映选择性硼胺化反应，合成了光学活性的β-硼基-α-氨基酸衍生物。此外，通过后期的立体专一性反应，可合成一系列具有价值的β-官能团化的α-氨基酸衍生物。

论文信息：

anti-Selective synthesis of β-boryl-α-amino acid derivatives by Cucatalysed borylamination of α,β-unsaturated esters

Soshi Nishino, Yuji Nishiia, Koji Hirano

Chem. Sci. DOI: 10.1039/D2SC06003E

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