【有机】Matthew J. Gaunt课题组：光催化非活化烷基碘与贫电子烯烃的C(sp3)–C(sp3)偶联

发展直接有效的方法实现C(sp³)–C(sp³)键的构建是有机合成中的重要过程。在过去的80年里，极性共轭加成反应已成为构建C(sp³)–C(sp³)键的有力方法。除了双电子亲核试剂外，烷基自由基（中性亲核物种）已成为有机金属试剂的替代品来实现与贫电子烯烃的加成过程。二十世纪六十年代，形成烷基自由基的手段主要包括原位生成的有机汞氢化物的分解、黄原酸酯或Barton酯的碎裂以及紫外介导的卤代烷均裂等。虽然这些策略可以兼容一系列官能团的，但其引发过程较为复杂，并且经常需要使用毒性试剂（如三丁基锡氢等），因此限制了其广泛应用。

近些年，光氧化还原催化的出现消除了烷基自由基生成和使用的潜在缺陷。而利用非活性烷基卤化物的单电子还原则成为了生成烷基自由基的一种有效手段。Leonori、Jørgensen等课题组在此领域做出了贡献。然而，发展新的烷基自由基生成策略来实现更多种类C(sp³)–C(sp³)键的构建仍具有重要的意义。最近，英国剑桥大学Matthew J. Gaunt课题组报道了仅利用无毒的(Me₃Si)₃Si-H作为试剂，使用烷基碘化物在可见光催化下即可实现烷基自由基的形成。此外，作者还利用此体系发展了非活化烷基碘与贫电子烯烃的Giese加成过程，高效构建了多种C(sp³)–C(sp³)键。相关成果发表在Chem. Sci., 2022, 13, 13241. DOI: 10.1039/d2sc03516b上（Scheme 1c）。

（图片来源：Chem. Sci.）

作者首先对烷基自由基的产生条件进行尝试。通过对不同溶剂、温度等参数进行筛选，作者发现乙醇为最佳溶剂，且控制实验表明溶剂的性质与引发步骤无关。这表明此反应为烷基卤和(Me₃Si)₃Si-H相互作用，在可见光的激发下产生烷基自由基（Table 1）。

（图片来源：Chem. Sci.）

随后，作者对贫电子烯烃与烷基自由基的Giese加成反应进行探索（Table 2）。通过对一系列反应参数进行筛选，作者发现当使用1a（2.0 equiv），2a（1.0 equiv），(Me₃Si)₃Si-H（2.0 equiv），EtOH（0.2 M），40 W蓝光照射下25 ℃反应16小时，可以以77%的核磁产率得到加成产物3a。

（图片来源：Chem. Sci.）

在得到最优反应条件后，作者对此转化的底物范围进行探索（Table 3）。实验结果表明，此转化具有良好的底物适用性和官能团兼容性。值得注意的是，一系列敏感官能团和复杂分子骨架均可兼容此体系。

（图片来源：Chem. Sci.）

接下来，作者将此转化与Merck研发团队发展的可见光诱导、铱催化烷基溴化物的Giese加成过程相对比（Figure 2A）。得出此转化在不需要光催化剂存在下即可实现，这不仅降低了转化的成本，而且当氧化还原敏感基团出现在某一个偶联部分中时可以大大提高其兼容性（Figure 2B）。

（图片来源：Chem. Sci.）

接下来，为了深入理解反应机理，作者进行了一系列控制实验（Figure 3）。首先，自由基捕获实验表明体系中存在烷基自由基。环丙甲基自由基首先发生β-断裂（合成int-I），然后与烯烃加成得到int-II。随后其发生5-exo-trig环化得到烷基自由基中间体int-III。最后int-III与(Me₃Si)₃Si-H发生HAT反应生成环戊烷产物7（Figure 3A）。当使用d₅-EtOD作溶剂时并未在产物中观察到氘原子，从而排除了溶剂参与的自由基淬灭过程（Figure 3B）。此外，当不存在(Me₃Si)₃Si-H时反应不发生，突出了其在整体转化中的关键作用。

（图片来源：Chem. Sci.）

最后，作者提出了此转化可能的反应机理（Figure 4）。首先，可见光与硅烷介导的C-I键均裂形成烷基自由基；随后烷基自由基与烯烃加成形成新的亲电自由基中间体；最后，新生成的自由基中间体与(Me₃Si)₃Si-H经历HAT形成产物。而生成的(Me₃Si)₃Si自由基则与另一分子烷基碘经历卤原子转移（XAT）过程从而完成自由基链式反应。

（图片来源：Chem. Sci.）

总结

英国剑桥大学Matthew J. Gaunt课题组报道了仅利用无毒的(Me₃Si)₃Si-H作为试剂，使用烷基碘化物在可见光催化下即可实现烷基自由基的形成。此外，作者还利用此体系发展了非活化烷基碘与贫电子烯烃的Giese加成过程，高效构建了多种C(sp³)-C(sp³)键。此体系条件温和，无需光催化剂参与，对众多敏感基团和复杂分子结构均具有良好的兼容性。此策略的发展为具有生物学和药学意义的复杂分子的模块化合成提供了一种重要的手段。

论文信息

C(sp³)–C(sp³) coupling of non-activated alkyliodides with electron-deficient alkenes via visiblelight/silane-mediated alkyl-radical formation

Sanesh Mistry, Roopender Kumar, Andrew Lister and Matthew J. Gaunt*

Chem. Sci. DOI: 10.1039/d2sc03516b

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