【有机】JACS：东京大学研究人员助力药物研发：开发间位取代芳烃的生物电子等排体

近日，日本东京大学的Junichiro Kanazawa、Keiichi Hirano和Masanobu Uchiyama合作报道了一种双环[3.1.1]庚烷（BCH）的简单实用的合成新方法。双环[3.1.1]庚烷是一类间位取代芳烃的生物电子等排体（bioisosteres）。使用生物电子等排体取代药物结构中的刚性芳环结构，从而改善活性分子的理化性质（如水溶性，代谢稳定性等），是药物化学家们常用的策略。例如，双环[1.1.1]戊烷（bicyclo[1.1.1]pentane, BCP）常被用于替代刚性的对位取代芳烃。BCP的有效合成及应用已经被很多课题组广泛报道（图1A）。而与之形成鲜明对比的是，邻位和间位取代苯环的生物电子等排体的研究却进展十分缓慢。其中，Mykhailiuk教授先后报道了可作为邻位取代苯环生物电子等排体的双环[2.1.1]己烷骨架和可作为间位取代苯环生物电子等排体的2-氧杂双环[2.1.1]己烷骨架。除此之外，Baran课题组发现1,2-二取代双环[1.1.1]戊烷骨架可以作为邻位和间位取代芳烃的生物电子等排体（图1B）。而在这个工作中，作者分析发现双环[3.1.1]庚烷（BCH）骨架与间位取代苯环在取代基的键角和取代基的距离上具有高度的相似性，因此他们相信双环[3.1.1]庚烷骨架应该是一类非常好的间位取代苯环的生物电子等排体（图1C）。基于这种分析，他们设计了一个简单高效的BCH骨架的合成方法，并随后对其进行了一系列衍生化合成（图1D）。需要指出的是，该报道与近期英国牛津大学Edward Anderson教授课题组刊登在Nature上的工作有异曲同工之妙（Nature 2022, DOI: 10.1038/s41586-022-05290-z）,让人不禁感叹化学的世界也是这么小。相关成果在线发表于Journal of the American Chemical Society（DOI: 10.1021/jacs.2c09733）。

图1：研究背景 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，借鉴前人的经验，作者设计了一种简易高效的策略来合成[3.1.1]螺桨烷（2）。该合成策略的核心思路是首先构建结构稳定的[3.1.1]螺桨烷前体I₂-BCH（1）。具体而言，从市售的化合物3为起始原料，经由4步反应，以50%的总收率获得化合物7，最后通过一步Barton脱羧碘化反应，以46%收率合成I₂-BCH（图2）。I₂-BCH可与叔丁基锂反应合成目标分子[3.1.1]螺桨烷（2），反应收率定量（图3）。

图2：I₂-BCH的合成路线（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

图3：I₂-BCH合成[3.1.1]螺桨烷（2）（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得[3.1.1]螺桨烷（2）的最佳合成条件之后，作者进一步探究了化合物2的衍生化改造，合成了一系列双取代双环[3.1.1]庚烷（图4）。该反应是基于化合物2特有的高度双自由基化反应特性，反应条件无需添加任何自由基引发剂，可在黑暗环境下与烷基碘化物和杂环芳基碘化物反应。这一反应条件也与Anderson教授课题组在Nature中报道的条件有着显著的不同（后者需要在反应体系中加入三乙基硼烷引发反应）。其中需要特别指出的是，该衍生化反应条件可以很好地兼容杂环芳基碘化物（15-25），尽管反应条件可能有待进一步优化，以提高部分杂环芳基碘化物的反应效率。除此之外，在相同的反应机理下，作者发现化合物2也可以与很多其他类型的自由基试剂反应（图5）。例如，化合物2可以通过氢硫醇化反应以85%的收率合成化合物27；也可以与三丁基锡烷进行氢锡基化反应以64%的收率合成化合物28；还可以发生二硫醇化反应以47%的收率合成化合物29等。这一系列的衍生化反应进一步证实了化合物2的高使用价值。

图4：BCH衍生化底物范围1（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

图5：BCH衍生化底物范围2（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在化合物2的衍生化反应中，碘取代的双环[3.1.1]庚烷可以被高效地合成。考虑到烷基碘化合物广泛的合成应用，作者进一步对化合物31进行了一系列官能团化改造（图6）。例如，通过Kumada偶联反应引入苯环（32，75%），通过金属锂化反应引入羧酸基团（33，65%）和硼基团（34，51%）等。最后，考虑到苯乙酸衍生物具有很好的抗炎活性，作者合成了间位芳基取代的基于 BCH 骨架的化合物37。以化合物2为起始原料，通过连续的碳碘化反应和Kumada偶联反应，以25%的总收率合成化合物36，最后经过酯水解合成含BCH骨架的化合物37。

图6：合成应用 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：日本东京大学的Junichiro Kanazawa、Keiichi Hirano和Masanobu Uchiyama合作报道了一种双环[3.1.1]庚烷（BCH）的简单实用的合成新方法，双环[3.1.1]庚烷可以作为间位取代芳烃的生物电子等排体。因此，这一研究成果为药物化学家优化药物结构、改善药物分子的理化性质提供了新的选择。

文献详情：Toranosuke Iida, Junichiro Kanazawa, Tadafumi Matsunaga, Kazunori Miyamoto, Keiichi Hirano, and Masanobu Uchiyama. Practical and Facile Access to Bicyclo[3.1.1]heptanes: Potent Bioisosteres of meta-Substituted Benzenes. J. Am. Chem. Soc. 2022 DOI: 10.1021/jacs.2c09733.

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