【有机】余金权团队JACS：配体促进钯催化脂肪族羧酸的β-亚甲基C(sp3)-H芳基化反应

导读：

近日，美国斯克利普斯研究所余金权团队首次报道了Pd(II)催化游离脂肪族羧酸的β-亚甲基C(sp³)-H芳基化反应，其中使用关键的双齿吡啶−吡啶酮配体以促进所需的反应。该配体的咬合角（bite angle）在促进游离脂肪族羧酸的β-亚甲基C-H活化方面具有重要的作用。此外，该反应具有底物范围广泛、官能团兼容性高、反应条件温和、化学选择性高等特点。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.2c09205）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文：

近年来，过渡金属催化C-H官能团化反应是构建碳−碳和碳−杂原子键的有效策略。其中，使用精心设计的外源性导向基团（DGs）能够实现羧酸衍生物的β-C(sp³)-H官能团化反应。值得注意的是，亚甲基C-H官能团化通常需要引入双齿DGs，例如Daugulis团队使用的氨基-喹啉DG。为了进一步开发配体加速C-H活化反应的领域，余金权团队使用简单的单齿酰胺助剂，实现了配体促进的β-亚甲基C(sp³)-H芳基化反应。然而，由于DGs的引入与去除，导致此类反应的合成效率受到了限制（Scheme 1A）。因此，游离羧酸的直接C-H芳基化是一种非常理想的策略，具有高原子和步骤经济性的特点。

在过去的十年中，余金权团队专注于配体促进的、内部官能团（如游离羧酸、游离脂肪族胺和内部酰胺）导向的C-H活化反应的研究。甲基C-H键的催化β-C-H活化可发生多种反应，如芳基化、烯基化、乙酰氧基化和内酯化反应（Scheme 1B）。虽然前期余金权团队报道了游离羧酸的甲基C-H键的芳基化反应，但对于游离羧酸中亚甲基C-H芳基化反应仍有待进一步的研究。最近，余金权团队开发了钯(II)催化游离羧酸的α,β-脱氢反应，涉及β-亚甲基C-H活化的过程，合成了α,β-不饱和羧酸或γ-亚烷基丁烯内酯。2022年，余金权团队实现了二羧酸的位点选择性β-和γ-亚甲基C-H内酯化反应（Scheme 1B）。然而，此类反应仅限于亚甲基C(sp³)-H键的分子内官能团化反应。在此，余金权团队报道了首例Pd(II)催化游离脂肪族羧酸的β-亚甲基C(sp³)-H芳基化反应（Scheme 1C）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以丁酸1a与4-碘甲苯2a作为模型底物，对反应的配体行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，L7为最佳配体，可以62%的收率获得产物3a。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得上述最佳反应条件后，作者首先对芳基碘化物2的底物范围进行了扩展（Table 2）。研究表明，一系列含有不同电性取代的芳基碘化物，均可顺利进行反应，获得相应的产物3a-3r，收率为40-63%。同时，3,5-二甲基取代的芳基碘也是合适的底物，可以56%的收率获得相应的产物3s。其次，杂芳基碘化物也与体系兼容，获得相应的产物3t和3u。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对含有β-亚甲基C-H键的游离羧酸1的底物范围进行了扩展（Table 3）。研究表明，一系列简单的直链和支链脂肪族羧酸，均可顺利进行反应，获得相应的产物4a-4e，收率为56-65%。底物在β-位含有空间位阻较大的环烷基时，也与体系兼容，获得相应的产物4f-4h，收率为40-47%。在γ-位含有异丙基、环己基和环己基甲基时，也能够顺利进行反应，获得相应的产物4i-4k，收率为56-59%。含有氯和三氟甲基取代的苯丙酸，也是合适的底物，获得相应的产物4m-4o，收率为40-44%。苯基丁酸、苯基戊酸以及4-叔丁基取代的环己烷羧酸，也是合适的底物，获得相应的产物4p-4r，收率为54-56%。值得注意的是，在可烯醇化的酮和酯存在下，β-芳基化仅对羧酸具有选择性，获得相应的产物4r-4u，收率为42-55%。脂肪酸也与体系兼容，获得相应的产物4v-4x，收率为54-72%。同时，该策略还可用于平喘药塞曲司特的后期修饰，可以52%的收率获得相应的产物4y，进一步证明了反应的实用性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：美国斯克里普利研究所余金权团队报道了首例Pd(II)催化游离脂肪族羧酸的β-亚甲基C(sp³)-H芳基化反应，且无需要使用外源的导向基团。反应的关键在于使用了双齿吡啶−吡啶酮配体。其次，通过该策略可从简单原料直接合成各种芳基化的羧酸衍生物。此外，余金权团队正在开发下一代配体以避免银盐的使用。

论文信息：

Ligand-Enabled Pd(II)-Catalyzed β‑Methylene C(sp³)-H Arylation of Free Aliphatic Acids

Liang Hu, Guangrong Meng, Jin-Quan Yu

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c09205

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