Matthias Beller课题组：铑催化非活化烷基氯化物的烷氧羰基化反应原创 作者头像 有机化学

钯催化的羰基偶联反应，特别是杂芳基卤化物的羰基偶联反应，已成为制备各种杂芳基羧酸衍生物（包括酯类、酰胺类、酮类等）的重要手段。与这些方法相比，对烷基卤化物的羰基化反应探索仍处于初级阶段，尽管此类反应在工业上具有重要意义。目前学术界仅仅实现了烷基碘化物（Scheme 1a）和烷基溴化物（Scheme 1b）的羰基化反应，而烷基氯化物的羰基化反应则具有一定的挑战性。最近，德国莱布尼茨催化研究所Helfried Neumann与Matthias Beller联合报道了首例在低压力条件下，铑催化非活化烷基氯化物的烷氧羰基化反应，实现了一系列包括大宗化学品在内的不同官能团化酯的合成。体系可以兼容不同的醇、酚以及复杂生物活性分子骨架，证明了此反应良好的实用性。相关成果发表在Chem. Sci., 2022, DOI: 10.1039/d2sc04103k上（Scheme 1c）。

（图片来源：Chem. Sci.）

首先，作者使用2-氯乙基苯1和正丁醇2作为模板底物进行条件筛选（able 1）T，当使用5.0 mol% Rh(acac)(CO)₂, 15 mol% DPPP, NaI (1.0 eq.), Na₂CO₃ (1.2 eq.), CO (2 bar), N₂ (20 bar), 1,4-dioxane (0.5 mL)，150 °C下反应20 h，可以以91%的产率得到相应的目标产物3（Table 1）。

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随后，作者进行了一系列控制实验对反应机理进行探索（Scheme 2）。首先作者以2-氯乙基苯1作为模板底物在不存在CO和醇的情况下观察其反应状况（Scheme 2A）。并得到以下结果：1）在不存在催化剂和添加剂的条件下仅以24%的产率观察到2-碘乙基苯4生成，而当在体系中加入Rh(acac)(CO)₂或Na₂CO₃后分别以30%和28%的产率观察到4生成；2）在存在催化剂和添加剂的条件下仅以9%的产率得到4，并以86%的产率得到苯乙烯5（通过碱促进的β-消除生成），而当体系中移除Na₂CO₃后可以以78%的产率得到4；3）膦配体不仅可以稳定羰基化的催化活性金属中心，还可以有效促进氯-碘交换过程。

随后，作者发现当体系中加入1-3 equiv TEMPO后会抑制反应。可能是由于TEMPO会与4发生简单的亲核取代反应造成的（Scheme 2B）。而当使用苯乙烯5作为起始原料反应时并没有得到产物3，从而排除了苯乙烯为反应中间体的可能性（Scheme 2C）。当使用2-碘乙基苯4作为起始原料反应时可以以93%的产率得到产物3，从而证明了4为反应的中间产物。

（图片来源：Chem. Sci.）

接下来，为了更深入理解反应机理，作者在标准条件下对模板反应进行动力学研究（Figure 4）并提出了此转化可能的反应机理（Scheme 3）：首先，烷基氯与NaI发生亲核取代得到相应的烷基碘化物。随后烷基碘与活性Rh(I)物种发生氧化加成得到烷基Rh(III)中间体B。接下来，B与CO配位并插入得到烷基铑络合物C。最后，C与醇或酚发生配位并经历还原消除得到目标产物酯并再生Rh(I)物种完成催化循环。

（图片来源：Chem. Sci.）

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接下来，作者对此反应的底物范围进行探索。实验结果表明反应不同的醇（伯醇、仲醇）（Scheme 4）和酚（Scheme 5）均具有较好的兼容性。

（图片来源：Chem. Sci.）

（图片来源：Chem. Sci.）

此外，作者还分别使用CH₃Cl、CH₂Cl₂和Cl(CH₂)₄Cl作为起始原料利用此转化实现一系列大宗化学品（DMA，DBA等）的合成。最后，作者证实此转化还可以兼容多样官能团化的复杂生物活性分子，从而实现其相应酯的合成（72-85，52-84%），证明了此反应具有良好的兼容性和实用性（Scheme 6）。

（图片来源：Chem. Sci.）

总结：

德国莱布尼茨催化研究所Helfried Neumann与Matthias Beller联合报道了首例在低压力条件下，铑催化非活化烷基氯化物的烷氧羰基化反应。体系可以兼容不同的醇、酚以及复杂生物活性分子骨架，实现了一系列包括大宗化学品在内的不同官能团化酯的合成，表明了此反应良好的实用性。机理研究表明NaI的加入以及Rh-DPPP催化体系的使用是反应成功的关键。

论文信息：

Rh-catalyzed alkoxycarbonylation of unactivated alkyl chlorides

Peng Wang, Yaxin Wang, Helfried Neumann* and Matthias Beller*

Chem. Sci. DOI: 10.1039/d2sc04103k

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