【有机】美国威斯康辛大学Tehshik P. Yoon课题组Angew：金属光氧化还原催化羧酸的选择性交叉酮化反应

导读：

近日，美国威斯康辛大学麦迪逊分校Tehshik P. Yoon报道了一种金属光氧化还原（metallaphotoredox）催化策略，可实现两种结构不同的羧酸选择性的交叉酮化（cross-ketonization）反应，合成了一系列非对称的酮衍生物。其中，空间位阻较小的羧酸进行原位酰化，可与镍催化剂进行氧化加成；与之相反，另一种空间位阻较大的羧酸可选择性地进行自由基脱羧以生成更稳定的自由基中间体。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202213739）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文：

羧酸衍生物转化为酮类化合物是一种重要的化学转化，这是由于酮类化合物广泛存在于各类生物活性药物和天然产物中（Figure 1A）。在合成酮类化合物的经典方法中，常需使用羧酸衍生物（如Weinreb酰胺、酸酐或酰氯）与有机金属亲核试剂（如有机锂、有机镁或有机铜试剂）的反应。现代过渡金属催化策略更具吸引力，可使用较温和的反应物，如有机硼、有机锌或有机硅亲核试剂。然而，这些有机金属试剂均来源于烷基卤化物。同时，镍催化的交叉亲电偶联策略可作为极具吸引力的替代策略，且无需预官能团化步骤。虽然烷基卤化物是一类烷基官能团化的前体，但烷基羧酸更具商用价值（Figure 1B）。作者设想，是否可通过两种不同羧酸的偶联来合成非对称的酮产物，其中一种羧酸作为酰基亲电试剂，另一种通过脱羧作用作为亲核试剂。两种羧酸偶联生成酮被称为酮化，这是一种在合成有机化学中被广泛忽视的强大转化（Scheme 1A）。然而，对于常规的酮化策略，均无法合成复杂的非对称二烷基酮。

近年来，化学家们已开发了几种由羧酸衍生物合成酮的策略。通常，此类反应通过将其中一个底物经选择性氧化加成生成的配合物与另一个底物的自由基脱羧反应相结合，随后通过自由基加成以及还原消除后，可选择性地生成非对称酮。然而，为了区分这两种不同的前体，此类策略需使用预官能团化的羧酸。目前，使用两种天然羧酸进行的交叉选择性酮化反应，仍有待进一步的研究。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

研究初期，作者进行了选择性的设计（Scheme 1A）。空间要求较小的羧酸优先进行原位活化生成混合酸酐2，其可与Ni⁰配合物进行氧化加成，生成Ni^II配合物。同时，空间位阻较大的芳基丙酸通过光诱导自由基脱羧反应，可生成稳定的苄基自由基1。Ni^II配合物与苯基自由基1进行自由基加成，生成Ni^III配合物3。3经还原消除后，可生成目标非对称酮产物4。

因此，作者以酮洛芬（5）与以及羧酸（6）作为底物，对反应条件进行了大量的筛选（Scheme 1B）。筛选结果表明，Boc₂O作为原位活化试剂，4CzIPN作为光催化剂，NiCl₂·DME作为金属催化剂，dtbbpy作为配体，K₂CO₃作为碱，DME作为溶剂，可获得65%收率的酮产物7。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，一系列取代的苯乙酸衍生物，均可顺利反应，获得相应的产物11-19，收率为38-73%。杂芳基取代的乙酸衍生物和环己基羧酸衍生物也是合适的底物，获得相应的产物20-22，收率为21-41%。值得注意的是，该策略还可用于一些药物分子的后期修饰，如23-27，收率为25-75%。对于环己基羧酸和金刚烷基羧酸，也是合适的底物，获得相应的产物28和29，收率均为22%。其次，含有α-杂原子的羧酸也是合适的底物，获得相应的产物30-37，收率为21-77%。α-氨基酸衍生物也与体系兼容，获得相应的产物38-42，收率为20-45%。然而，苯乙酸、二苯乙酸和异丁酸衍生物未能进行相应的反应。此外，一系列酰基供体均可顺利反应，获得相应的产物43-67，收率为29-77%。然而，肉桂酸和苯甲酸衍生物未能进行相应的反应。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，作者对反应的过程进行了研究（Scheme 2）。研究表明，在选择性交叉酮化反应中，一个羧酸底物进行酰化反应生成相应的酰基-Ni氧化插入配合物，另一个羧酸底物经自由基脱羧反应生成相应的自由基中间体。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，脱酸的竞争性实验表明，反应形成了一种稳定的自由基中间体，并且脂肪族二级羧酸可能是合适的氧化加成底物，能够实现两种不同的二级羧酸之间的选择性交叉酮化（Scheme 3A）。同时，通过二级-二级羧酸的交叉偶联反应，进一步证明了上述假设的正确性（Scheme 3B）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：美国威斯康辛大学麦迪逊分校Tehshik P. Yoon报道了一种金属光氧化还原策略，可实现两种结构不同的羧酸的选择性交叉酮化反应，合成了一系列非对称的酮衍生物。其中，空间位阻较小的羧酸进行原位酰化，可与镍催化剂进行氧化加成；而另一种空间位阻较大的羧酸可选择性地进行自由基脱羧以生成更稳定的自由基中间体。此外，该策略无需对羧酸前体进行相应的预官能团化，具有反应条件温和、底物范围广泛、官能团兼容性高等特点。

论文信息：

Selective Cross-Ketonization of Carboxylic Acids Enabled by Metallaphotoredox Catalysis

Andrew Whyte, Tehshik Peter Yoon

Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202213739

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