最近，普渡大学代明骥课题组应用8次过渡金属催化反应，实现二萜类葡萄糖苷(−)-peyssonnoside A的13步对映选择性和立体选择性全合成。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c09919）。所采用关键反应包括：1）利用上海有机所汤文军课题组报道的钯催化去芳构化环化反应构建C-6螺全碳季碳立体中心；2）利用Baran组报道的HAT引发还原烯烃交叉偶联反应立体选择性构建五取代环丙烷片段。
2019年，Kubanek等人从红藻Peyssonnelia sp.中分离出两种含硫酸盐和糖苷键的二萜类天然产物peyssonnoside A (1)和peyssonnoside B (2)（Figure 1A）。Peyssonnosides A和B代表了一类新的二萜类葡萄糖苷，其结构上包括3个特征：1）独特的5/6/3/6四环碳骨架，且骨架中存在着高度拥挤的五取代环丙烷环，为实现其全合成带来极大挑战；2）含有7个立体中心（6个连续立体中心），包括3个全碳季碳立体中心（2个在环丙烷环上）；3）含有硫酸盐和葡萄糖苷片段。其中peyssonnoside A含有一个β-连接的单糖，peyssonnoside B含有一个β-连接的双糖，且葡萄糖和四环骨架上位阻较大的三级醇通过糖苷键相连接，这也为实现其全合成带来极大挑战。生物活性方面，peyssonnoside A对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）表现出中等生物活性，对肝期伯氏疟原虫（Plasmodium berghei）表现出强效生物活性，但对人类角质细胞没有细胞毒性。鉴于peyssonnosides A和B新颖的分子结构和良好生物活性，实现其全合成有助于进一步研究其药物价值。
（Figure 1, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
Peyssonnosides A和B的生源合成如Figure 1B所示，以2为原料，通过一系列精准正离子环化、烷基迁移和氢迁移得到中间体7；7的C11位正离子和C1烯丙位连接即可构建环丙烷得到中间体8；8再转化成peyssonnosides A和B。全合成方面，2021年，Gademann课题组首次完成peyssonnoside A的全合成（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 14083−14088）。该全合成工作利用羟基导向和位阻控制Simmons−Smith反应构建关键环丙烷环，利用Robinson环化构建第一个6元环，利用RCM反应构建第二个6元环，利用Schmidt糖苷化引入葡萄糖片段，实现其15步全合成（Figure 1C）。
最近，普渡大学代明骥课题组设计了一种新的合成策略，实现peyssonnoside A的13步全合成。其逆合成分析如Figure 1D所示，先将片段18、19、20转化成化合物17；17经钯催化去芳构化环化反应，构建C-6螺全碳季碳立体中心，得到化合物16；16经新颖的HAT引发还原烯烃交叉偶联反应，构建关键的环丙烷环，得到关键前体15；最后15糖苷化，实现其全合成。
Peyssonnoside
A的全合成（Figure 2）：
作者最初计划通过原料21制备中间体22。如Figure 2A所示，21经Appel反应转化成碘化物20。但是，20和10的烯醇锂盐发生加成反应，只能以20%~30%的低产率得到22。为此，作者改用具有更高活性的烷基化试剂1-溴-2-丁炔23。如Figure 2B所示，18经Alexakis组报道的手性NHC-Cu络合物催化不对称共轭加成反应条件（Org. Lett. 2014, 16, 118−121），分别和亲核试剂异丙基溴化镁和亲电试剂1-溴-2-丁炔23发生加成，得到化合物24（61%,
81% e.e.）。24在钯催化下和对甲氧基苯硼酸发生顺式的氢化-芳基化反应，得到单一构型产物25（58%）。在Pfaltz组报道的铱催化对映选择性加氢还原反应条件下（Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4445−4447），高对映选择性还原25的三取代烯烃双键，得到主要产物22（79%,
>99% e.e.）。
（Figure 2, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
22经乙烯基三氟甲磺酸酯化-三溴化硼去甲基化转化成化合物17。17在汤文军课题组报道的钯催化去芳构化环化反应条件下（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 3033−3037），转化成三环化合物16。16在Baran组报道的HAT反应条件下（Fe(acac)3, PhSiH3,
EtOH, 60 °C），能以65%的产率得到理想环丙烷化产物26。该步反应若换用Shenvi组报道的硅烷PhSi(Oi-Pr)H2，仅使用催化量铁催化剂在室温下反应即可，且不会导致产物产率降低。26经钯碳/氢气还原转化成化合物15。为了引入C3位季碳和相关的三级醇羟基，作者应用Lebel组报道的铑催化亚甲基化反应条件（Org. Lett. 2004, 6, 3047−3050），将化合物15高产率地转化成exo型亚甲基化产物27。27在Studer组发展的无需氧气参与地铁催化Mukaiyama水合反应条件下，以65%的产率得到(−)-peyssonnosol（28）。最后，28在Gademann组报道的糖苷化反应条件下，和29经Schmidt糖苷化反应、脱Ac-硫酸盐化和脱苄基三步反应，转化成(−)-peyssonnoside A (1)，实现其全合成。1的相关谱图数据与分离文献及Gademann组报道的全合成文献一致。
总之，代明骥课题组以钯催化去芳构化环化反应和HAT引发的还原烯烃交叉偶联反应为关键反应，实现二萜（−)-peyssonnoside
A的13高效全合成。研究工作中用到的8次过渡金属催化反应，证明了现代催化反应在合成复杂天然产物方面的重要价值。
Catalysis-Enabled 13-Step
Total Synthesis of (−)-Peyssonnoside A
Bo Xu,† Chang Liu,† and Mingji
Dai*J.
Am. Chem. Soc. DOI:
10.1021/jacs.2c09919
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