【有机】Mark Lautens课题组：Pd/Rh双催化串联异构化-烯丙基化反应—α-季碳羰基化合物的合成

发展高立体选择性构建全碳季碳中心的新方法是有机化学中的重要研究领域。自Saegusa 和 Tsuji课题组在1980年的开创性报道以来，钯催化的脱羧烯丙基烷基化反应被认为是一种有效的策略来实现α-季碳羰基化合物的制备（Scheme 1A）。值得注意的是，Trost和Stoltz等课题组已经证实了此反应可以选择合适的手性配体来实现对映选择性合成。

对于大多数钯催化的不对称烯丙基烷基化（AAA）反应，均需要使用烯丙基烯醇碳酸酯或烯丙基β-酮酯作为底物。而在这些底物中，烯丙基亲电试剂一般连接在烯醇前体上，且目前仅有少数钯催化的分子间不对称烯丙基烷基化反应得到发展（Scheme 1B）。最近，加拿大多伦多大学Mark Lautens课题组报道了Pd/Rh共催化策略，使用简单易得的非对称双烯丙基碳酸酯作为烯醇前体，高效实现了烯丙基烷基化反应，实现了一系列α-烯丙基化的醛或酮的合成。相关成果发表在ACS Catal. 2022, 12, 15130−15134. DOI: 10.1021/acscatal.2c04818上（Scheme 1C）。

（图片来源：ACS Catal.）

首先，作者选择非对称的双烯丙基碳酸酯1a作为模板底物进行反应尝试和条件优化（Table 1）。经过一系列条件筛选，得到的最优反应条件为：Pd₂dba₃（0.5 mol%）, [Rh(cod)Cl]₂ (3.0 mol%), rac-BINAP (8.0 mol%), 1a (0.30 mmol), PhMe (1.5 mL)作溶剂，在30 ℃下反应16 h，可以以80%的产率得到目标产物2a（Table 1，entry 10）。

（图片来源：ACS Catal.）

随后，作者对此转化的底物范围进行了探索（Scheme 2）。首先，作者对具有环外双键的环状底物进行探索（1a-1n; 39-80%）。总体来说，反应具有良好的底物适用性和官能团兼容性。值得注意的是，此转化可以兼容不同大小的环系（4-7元环）且此方法可以放大至1.0 mmol规模而产率基本保持不变。除此之外，此转化对于非环状底物也具有良好的适用性（1o-1v），以36-75%的产率实现相应的醛或酮的合成（2o-2v）。整体来讲，此双金属催化体系相比作者之前发展的铑催化体系（ACS Catal. 2019, 9, 11808-11818）在构建α-季碳醛或酮时更高效。

（图片来源：ACS Catal.）

为了进一步理解该反应的机理，作者进行了控制实验（Scheme 3）。在不加铑催化剂时是没有异构化产物生成的。而当仅使用钯催化剂参与反应时，可以以较高产率得到产物3a（Scheme 3a）。此外，通过控制实验作者得出O-烯丙基副产物3a的形成过程是不可逆的（Scheme 3b）。

（图片来源：ACS Catal.）

接下来，作者初步探索了此转化的不对称催化过程（Table 2）。当使用(S)-BINAP作手性配体时，通过对一系列混合配体体系进行筛选，作者得出Trost L1与(S)-BINAP混合使用可以以43%的ee值得到产物2a，但是产率较低（22%）（Table 2，entry 6）。这些初步的对映选择性实验结果表明，实现高对映选择性诱导需要进行进一步的优化，也许使用在两种金属之间交换最小的配体会有效。

（图片来源：ACS Catal.）

基于上述实验结果，作者提出了可能的反应机理（Scheme 4）。首先，钯催化剂与非对称的双烯丙基碳酸酯1a中取代最少一侧的烯丙基发生区域选择性的氧化加成，得到亲电π-烯丙基钯物种Pd-2以及羧基负离子离去基i。随后，(BINAP)Rh-Cl与i发生配体交换形成Rh-2中间体。接下来，Rh-2经历脱羧后（Rh-4）通过异构化（β-H消除和迁移插入）过程得到铑-烯醇络合物Rh-5。最后，铑-烯醇物种Rh-5与π-烯丙基钯物种Pd-2重新结合得到目标α-烯丙基化的酮2a，并同时再生活性催化剂Pd-1和 Rh-1。

（图片来源：ACS Catal.）

总结

加拿大多伦多大学Mark Lautens课题组报道了Pd/Rh共催化策略，使用简单易得的非对称双烯丙基碳酸酯作为烯醇前体，高效实现了烯丙基烷基化反应，从而实现了一系列α-烯丙基化的醛和酮的合成。反应具有良好的底物适应性和官能团兼容性。此方法的发展为α-烯丙基化的醛或酮的合成提供了新的思路和方法。

论文信息

Pd/Rh Dual Catalysis: Tandem Isomerization−Allylation to Access α‑Quaternary Carbonyl Compounds

Jeanne Masson-Makdissi,# Justin Ching,# Cian M. Reid, and Mark Lautens*

ACS Catal. 10.1021/acscatal.2c04818

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