这一天终于来了：首个人体基因改造疗法正式启动

药明康德/报道

 一

布莱恩·马度（Brian Madeux）今年44岁。除了身材比普通人要矮小不少外，这名中年男子并没有什么容易引人关注的地方。

今天，布莱恩成为了全世界的关注焦点：他是人类历史上首名接受基因改造疗法的人。

▲布莱恩今日成为了全世界的焦点（图片来源：Eric Risberg / AP）

“成为首名（接受基因改造疗法的）患者，我感到诚惶诚恐，”布莱恩说：“我愿意接受这个风险。希望它能帮助到我，也帮助到其他病人。”

布莱恩所患的是一种叫做亨特综合征（Hunter syndrome）的罕见病。在全世界范围内，像他一样的患者不足一万人。这些患者缺乏一种叫做IDS的酶。于是，原本应被降解掉的有毒代谢产物在细胞内不断累积，给心脏、骨骼、大脑等器官带来毁灭性的影响。

许多患者会在成年前离开这个世界。从这个角度看，44岁的布莱恩简直是个奇迹。

但这并不能改变布莱恩也是患者的事实。多年的疾病让他的身体残破不堪。得病以来，他已经接受了26次手术，解决各式各样的问题。去年，由于支气管炎和肺炎，他差点溺死在自己的呼吸道分泌物里。

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▲布莱恩是首名接受基因改造疗法的患者（视频来源：AP）

他不想再过这样的人生了。此时，一家名为Sangamo Therapeutics的加州生物技术公司进入了他的生活。医生说，这家公司正在开发几款基因疗法，其中一款针对的恰好是亨特综合征。

“我这辈子都在等待这个时刻。”布莱恩躺在病床上说。

 二

说到基因疗法，许多人都不会感到陌生。今年8月，美国FDA批准了第一款基因疗法：科学家们能把癌症患者体内的免疫T细胞分离出来，进行基因改造，让它们能识别癌细胞，并发起攻击。最早接受这种疗法的一名小女孩，已经5年无癌。

就在上周，顶尖学术期刊《自然》上也刊登了一项研究。医生们用基因疗法，在短短2个月的时间里，为一名罕见病儿童修复了全身80%的皮肤，硬是从死亡线上把他拉了回来。

然而，布莱恩要接受的基因疗法截然不同。之前的这些疗法，都是从患者身体上分离细胞，在实验室里进行基因编辑，再把这些细胞应用到患者身上。

Sangamo的基因疗法，要在患者体内直接对基因组进行编辑。

“我们切开你的DNA，打开一个口子，插入一条（正常的）基因，再把它缝起来。你看不见修补的痕迹，” Sangamo公司的首席执行官Sandy Macrae博士说道：“它会成为你DNA的一部分，陪伴你终身。”

这种方法有望能一劳永逸地根治亨特综合征。在基因疗法诞生前，患者只能每周接受一次酶替代疗法，从静脉输入体内缺失的IDS酶。每年，酶替代疗法的开销在10万-40万美元不等。而且，静脉输注的酶无法突破血脑屏障，因此无法预防大脑损伤。

 三

本周一，布莱恩来到了加州大学旧金山分校（UCSF）的Benioff儿童医院。在那里，护士用棉球擦了擦他的上臂，然后将针头插进了他的静脉。布莱恩对这个过程很熟悉。看起来，这个过程与酶替代疗法没有什么不同。

然而顺着针头进入布莱恩体内的，不是成熟的IDS酶，而是功能正常的IDS基因，以及能够在固定位置切开布莱恩DNA的基因改造工具。这些分子的数量以10亿计。

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▲该基因疗法的原理简介（视频来源：AP）

该疗法使用的并非目前火热的CRISPR-Cas9基因编辑手段，而是更为精准的锌指核酸酶（ZFN）技术。利用一种特殊的病毒，研究人员们将正常的IDS基因与ZFN改造工具运进了肝细胞内。然后，ZFN会在基因组的特定位置切开一个口子，正常的IDS基因能无缝“粘贴”进去。

布莱恩的基因组将就此不一样。44年来，他的肝细胞将首次有能力合成健全的IDS酶。

研究人员们说，只要有1%的肝细胞能够被基因改造，产生的酶就足以控制病情。

▲基因疗法先驱Carl June教授看好这项研究的安全性（图片来源：Penn Medicine）

“这项技术的安全性有多好？我们正在观察，”宾夕法尼亚大学的基因疗法先驱Carl June教授说道。他没有参与这项研究，但他认为先前的安全性测试结果很棒。

 四

对于安全性的担忧是完全有必要的。和任何治疗方法一样，基因疗法也有自己的独特风险。

▲Eric Topol教授认为，“基因疗法就是在小心翼翼地利用自然”（图片来源：Scripps Health）

“基因疗法就是在小心翼翼地利用自然。”Scripps转化科学研究所的知名科学家Eric Topol教授说。他认为，限于目前人类的认知，我们永远也无法100%地确认风险。

在基因疗法的研发早期，作为载体的病毒往往会引起免疫系统的过度反应。1999年，一名18岁的少年Jesse Gelsinger因此去世，一度让基因疗法领域陷入停滞。

另外，人们也担心基因会不听指挥，插入到基因组的其他部位。几年前，正是基因的异常插入让几名患儿体内的癌症基因得到激活。在接受了基因疗法后，他们得上了白血病。

作为一种永久改变基因组的疗法，布莱恩一旦选择接受治疗，就没有回头路可以走。

幸好，我们现在对基因疗法有了更好的理解和控制。布莱恩接受的病毒载体非常安全，ZFN对基因组的编辑也很精准，理论上的脱靶风险很低。为了进一步增加安全性，研究人员将这套基因改造系统的作用范围限定在了肝脏。因此，它不会对其他器官或是生殖细胞进行改造。

▲布莱恩静静等待着治疗（图片来源：Eric Risberg / AP）

“当你随机插入DNA时，有时会得到好的结果，有时不会得到任何结果，有时结果甚至会对人体有害，”斯坦福大学的生物伦理学家Hank Greely教授说道：“基因编辑的优势在于，你能把基因放到任何你想要的位置里。”

“目前来看，没有证据表明这项疗法会变得危险。现在还没到要担心害怕的时候。”美国国立卫生研究院的Howard Kaufman教授说道。先前，正是他所在的顾问小组批准了这些试验。

布莱恩静静等待着基因疗法的结果。一个月内，他就会知道基因疗法是不是起效。而对于疗效和安全性的最终评估，则会在3个月内进行。

 五

基因疗法无法逆转布莱恩身体已有的损伤。但一旦见效，它就有望让布莱恩避免身体的进一步受损。

不远处的光亮让布莱恩重新畅想起生活。多年以前，布莱恩是一名烧得一手好菜的厨师，他的饭店招待过不少明星。他也热爱骑马，享受在田野中驰骋的感觉。如今，病魔夺去了他的爱好，而基因疗法有望让他拿回属于自己的生活。

▲15年来，布莱恩的未婚妻对他不离不弃（图片来源：Eric Risberg / AP）

回归健康后，布莱恩计划将迈入婚姻的殿堂。他的未婚妻是一名护士，两人在15年前的一次治疗中相遇。

“我的疾病首次能有治愈的希望，”布莱恩说：“我感到又紧张又兴奋。”

参考资料：

[1] AP Exclusive: US scientists try 1st gene editing in the body

[2] 速递 | 未来已经到来！首名患者接受人体基因改造 – 药明康德微信公众号