免疫治疗之非小细胞肺癌

在过去的几年里，免疫疗法在抗癌斗争中的兴起改变了几种癌症的治疗模式。非小细胞肺癌 (Non-small cell lungcarcine，NSCLC) 是首批治疗方法从以前的标准治疗转向免疫治疗的癌症之一。

但免疫治疗同样会发生耐药，这不仅源于肿瘤的内在因素，还源于肿瘤与其微环境之间复杂的相互作用，免疫治疗和传统治疗相结合的方式也正在临床探索当中。

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在全球所有癌症类型中居首位，其中，85% 以上为非小细胞肺癌 (NSCLC)。在过去发展中，对 NSCLC 的治疗模式发生了重大改变: 这主要是因为有生物标记物可用于选择患者进行靶向治疗和免疫治疗。

关于肿瘤免疫治疗

免疫系统处理肿瘤细胞有一系列过程，被称为癌症免疫周期 (Cancer-Immunity Cycle , CIC)，此循环的步骤如下图所示

图 1. 癌症免疫周期示意图^[3]

1）肿瘤细胞抗原的释放；2）肿瘤抗原呈递；3）T 细胞的启动和激活；4）T 细胞向肿瘤的转运；5）T 细胞向肿瘤的浸润；6）T 细胞识别肿瘤细胞；7）杀死肿瘤细胞

在癌症免疫周期的每一步，许多因素都有助于驱动或抑制抗肿瘤免疫。而聪明的肿瘤细胞并不会乖乖等着被免疫系统清除，会通过改变自身特性或干扰肿瘤微环境而影响机体的抗肿瘤免疫循环，发生免疫逃避，并最终发展成恶性肿瘤。

抑制性免疫检查点如程序性死亡蛋白 1 及其配体 (PD-1/PD-L1) 的相互作用帮助肿瘤逃避机体免疫系统的攻击，影响 CIC 的启动。还有其它免疫抑制因素包括可溶性介质如 IL-1β、TGF-β 等会损害肿瘤抗原呈递的能力，从而间接导致 T 细胞启动和激活不理想，或抑制内皮细胞上粘附分子的表达，以阻止 T 细胞浸润 (影响步骤 5)。此外，在过表达 PD-L1 的情况下，肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞会损害 CD8⁺ 细胞毒性 T 细胞的活性 (影响步骤 7)。所以，针对上述问题，免疫治疗应运而生。

靶向免疫检查点抑制剂

“检查点” 免疫治疗可以 “看穿” 肿瘤的逃逸并允许免疫系统攻击肿瘤细胞，从而恢复和维持抗肿瘤免疫，增强效应 T 细胞的反应。针对 PD-1 及其配体 PD-L1 或细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA-4) 的免疫检查点抑制剂 (ICI) 的引入使 NSCLC 的治疗发生了革命性的变化。

PD-1/PD-L1：最常见的免疫检查点，过表达 PD-L1 的肿瘤细胞可以逃避 CD8⁺ 细胞毒性 T 淋巴细胞介导的免疫反应，当抑制肿瘤细胞表面的 PD-L1 与 T 淋巴细胞表面的 PD-1 结合，可激活先天性或适应性免疫反应并摧毁肿瘤细胞。2015年，美国 FDA 批准了第一个免疫检查点抑制剂 Nivolumab。 

CTLA4：表达在细胞毒性 T 淋巴细胞上的一种免疫反应负调节器，CTLA4 抑制剂可以抑制 CTLA4 受体与其配体 B7 的结合，从而通过激活先天性和适应性免疫反应帮助免疫细胞清除肿瘤。如首个针对小细胞肺癌 (SCLC) 的免疫靶向治疗药是完全针对 CTLA-4 蛋白的人源化单克隆抗体——伊匹单抗。

图 2. PD-L1 和 CTLA4 免疫检查点抑制剂的作用机制^[7]

此外，新的免疫检查点，如淋巴细胞激活基因 3 (LAG-3) 也备受关注。

LAG-3 抗体 Eftilagimod Alpha 联合帕博利珠单抗治疗转移性 NSCLC 的 II 期临床试验已在进行中。此外，LAG-3 和 PD-L1 的四价双特异抗体 MGD013 在晚期实体瘤和血液系统恶性肿瘤中安全性和耐受性的Ⅰ期临床研究也正在研究中。

靶向肿瘤微环境中的可溶性介质

肿瘤微环境中的免疫细胞，尤其是淋巴细胞和巨噬细胞，产生细胞因子和趋化因子，它们调节许多细胞活动，包括新陈代谢、增殖、细胞和组织修复，在产生局部和全身炎症中也发挥重要作用。在肿瘤微环境中，除了治疗抵抗外，这些因子与肿瘤细胞的生长和转移密切相关。细胞因子和趋化因子都是肺癌治疗的可选靶点。

例如，TGF-β 是一种具有多种功能的细胞因子，是免疫稳态和耐受性的重要执行者。在癌细胞中，TGF-β 促进 CD4⁺ T 细胞向 Treg 细胞的分化，导致肿瘤微环境中大量充斥着 Treg 细胞，最终导致肿瘤细胞免疫逃逸。TGF-β 介导的信号传导在 NSCLC 中显著改变，并且在功能上与该疾病的致瘤和转移过程相关。

如 M7824 是人源化 IgG1 型双功能融合蛋白，N 端可识别并结合 PD-L1，C 端可结合 TGF-βII 受体，它同时阻断 PD-L1 和 TGF-β 两条信号通路，解除免疫系统的抑制状态，提高免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。

图 3. TGF-β 抑制肿瘤适应性免疫^[9]

免疫治疗面对的耐受问题

尽管有患者最初从免疫治疗中获益，但仍然存在耐药性问题。肿瘤免疫逃逸与传统的耐药性有一些区别。对于大多数传统疗法，耐药性可通过肿瘤细胞内部特定蛋白质的表达来介导，例如肿瘤细胞通过药物外排泵将细胞毒性药物排出，启动基因组编辑功能诱导治疗靶点的表达丧失，或补偿性信号通路的上调等。肿瘤免疫治疗的耐药性机制更加依赖于其与免疫微环境的相互作用，主要包括以下三个方面：

图 4. 肿瘤免疫治疗的耐药性机制^[11]

a. 肿瘤微环境的免疫抑制。在暴露于免疫检查点抑制剂期间，肿瘤细胞发生相关基因的改变，促进上皮-间充质转化，诱导免疫抑制微环境。免疫抑制肿瘤微环境的特征包括：树突状细胞功能和效应T细胞浸润减弱，PD-L1 表达升高，MHC I 表达降低等。

b. 有缺陷的抗原处理和呈递。由于 MHC I 或 β2 微球蛋白 B2M 的缺失，肿瘤细胞可能无法呈递抗原，或干扰抗原呈递的其它机制。

c. T 细胞耗竭。精疲力竭的 T 细胞分泌较低数量的肿瘤杀伤细胞因子 (如 IL-2、TNF-α 和 IFN-γ)，并表现出增殖能力降低、细胞毒性低和抗肿瘤免疫反应降低。

免疫治疗联合传统治疗的模式

联合治疗被认为是克服耐受的一种方法。其基本理论是：化疗药物诱导的免疫环境中肿瘤抗原和 PD-L1 表达的增加可能会增强免疫治疗的疗效。发表于 Lancet Oncology 的一项III 期临床研究的结果显示，相比单纯化疗 (卡珀+白蛋白紫杉醇)，免疫联合化疗（Atezolizumab+卡铂+白蛋白紫杉醇）用于 EGFR/ALK 野生型非鳞 NSCLC 患者的一线治疗，在总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS) 上都带来了显著的临床获益。

根据临床试验数据，FDA 已批准不同的化学免疫疗法用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗。NMPA 批准的几种抗 PD-1 抗体也用于联合化疗的方案。

小结

人类和癌症的对抗已经从关注细胞毒性疗法转向增强抗肿瘤免疫。事实上除了文中提到的免疫检查点抑制和靶向肿瘤微环境中的可溶性介质，许多针对非小细胞肺癌的疫苗在过去十年中也进行了大规模的 III 期试验，用于增强 T 细胞对特异性肿瘤抗原的反应。

免疫疗法在全世界范围内延长了癌症患者的生命，但治疗耐受问题也不容忽视。但是有理由相信，相比于简单粗暴的“一刀切”式化疗，调节人体自我防御功能的免疫疗法以及联合疗法将会为癌症患者带去更大的生机！

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参考文献

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