行研｜国内市场格局生变！超150亿造影剂市场将何去何从？
前言
近日，国内龙游造影剂原料厂商司太立由于生产车间爆炸导致停产，直接影响了国内35亿销售额的碘海醇的市场走势，并且使国内造影剂市场格局发生变化，一大批造影剂公司例如恒瑞药业、扬子江药业、北陆药业不得不寻找新的原料生厂商。“精准医疗，影像先行”随着医学影像在临床诊断中的应用越来越广泛，医学影像的重要性越来越凸显。同时，医学影像器械的附属品造影剂市场也呈现快速增长的趋势。根据中国医药工业中心的统计，预计到2021年国内造影剂市场规模将突破150亿元。
一、什么是造影剂？
造影剂又称为对比剂，它是医学影像器械的一个附属产业。当有些疾病鉴别诊断通过常规影像检查比较困难的时候，会通过对人体注射造影剂，来增强影像的对比度，使得肿瘤以及一些心血管疾病能够被鉴别诊断。虽然造影剂归类为药品，但不同于一般药品，造影剂仅用于疾病的诊断并无治疗作用。但与诊断试剂类似，造影剂需要注射于人体，所以按药品类别进行注册、市场准入管控，其营销逻辑则更接近诊断试剂或高值耗材。
二、造影剂的主要分类及作用
1950年的泛影酸是最早的造影剂。经过几十年的发展，目前造影剂已经形成了：X-CT造影剂、MRI造影剂和超声造影剂。但超声造影剂使用的不够广泛，本文只针对X-CT造影剂以及磁共振造影剂进行分析。
1、X-CT造影剂
X-CT造影剂主要成分是由碘组成。碘造影剂是一种无色透明、略带粘稠的液体。主要分为离子型和非离子型，依据渗透压又可以分为高渗、等渗和低渗。离子型造影剂是由具有造影作用的含碘阴离子及不具有造影功能的阳离子组成，前者带有负电荷，而后者则带正电荷。电荷可增加体液的传导性，扰乱电离环境和电解质平衡，进而影响正常生理过程。造影剂的电荷对其水溶性及疏水性起着较大的作用，并可增加造影与蛋白的结合。
目前临床使用的都为非离子型、等渗或者低渗造影剂。当注射造影剂后，97%的造影剂1天内都会直接从肾脏排泄。由于碘造影剂对X线吸收的衰减能力强，在医疗诊断所使用的能量范围内，光电吸收是两个主要机制之一。与束缚电子（通常是来自K或L壳的一个）相互作用的X射线光子被完全吸收，并且电子被射出。射出的电子的结合能通常接近但小于入射光子能在等于内壳电子结合能的光子能量下，衰减急剧增加。可用于交互作用的电子数量急剧增加的这一点称为吸收点，导致衰减值急剧增加。碘具有理想的K壳结合能（33.2 keV），非常接近大多数诊断X射线束的平均能，与周围组织相比，衰减迅速增加。碘高的原子序数还增加了光电吸收的可能性，并减少了散射辐射（图像中噪声的主要原因之一）。注射后随着血液动力学分布在体内，可以与心血管系统与周围组织之间形成良好的影像对比度，所以被通常作为造影剂来使用[1]。
2、MRI造影剂
MRI造影剂主要成分是稀土金属钆(Gd)。自从1993年前首次被批准使用以来已经成为临床磁共振成像不可或缺的工具。它是一种顺磁性造影剂，因为它具有7个不成对的电子。MRI图像信号区别于磁场的T1和T2弛豫时间影响。与X-CT线的碘造影剂不同，磁共振造影剂通过影响分子汇总的质子弛豫时间而间接起作用，当体内含有钆的造影剂的血管及组织，可以缩短T1的弛豫时间来增强图像对比。
磁共振造影剂分子量小，亲水性，不能进入细胞，是一种非特异性的造影剂。静脉注射后，可以迅速分布全身，弥散到血管外细胞间隙，1天内97%通过肾脏快速排除体外。据统计每年全球有3000多万人次注射磁共振造影剂。游离的钆3+离子是有毒的，分子大小与Ca2+几乎相同，会影响任何需要Ca2+正常发挥功能的细胞中，与Ca2+发生竞争。因此钆3+都是与螯合物配合，使其不产生毒性从而应用到人体。磁共振造影剂从化学结构上面又可以分为线性造影剂以及环状造影剂。环结构中 ，钆3+离子在配体的腔隙中被完全“包围”。钆3+与大环配体的离解速率比从链状配体慢，因此被认为是更稳定的。当发生解离时，释放的钆离子由循环血液中的各种竞争阴离子和阳离子结合蛋白质捕获[2]。
3、超声造影剂
迄今为止，与其他成像方式相比，超声成像是一种安全性高，成本低，易于接近的诊断技术。它利用多普勒技术提供有关组织形态和血管形成的实时信息。有关超声造影剂的研究已经有半个世纪之久，第三代超声微泡造影剂的微泡大小是微米级，与红细胞差不多大，而肿瘤新生血管的内皮间隙约为380~780 nm，因此微米级超声微泡造影剂无法通过肿瘤血管间隙实现肿瘤血管显像，仅能用于血池显像；即使将微米级微泡注射入实体肿瘤中，也不能离开脉管系统，反而会引起相应的血管和淋巴管引流不畅。随着超声分子影像学的迅速发展和临床需求的增加，超声造影剂从微米级微泡发展到纳米粒，微泡管径更小、穿透力更强，可以穿过肿瘤血管间隙进入组织。
三、造影剂的安全问题
碘造影剂存在着碘过敏的风险。虽然碘本身对于人体没有任何毒性作用，但是由于碘造影剂的高渗透压，所造成的碘过敏是目前一直困扰着临床的一个问题，急性超敏反应可分为过敏反应和非过敏反应。对药物或造影剂的过敏反应始终与免疫机制有关，针对该机制可显示出药物/造影剂特异性抗体或活化的T淋巴细胞的证据。即使很多品牌公司现在目前已经推出了低渗或等渗造影剂（500-800 mOsm / kgH2O），还是有极少部分的病人会过敏，而且过敏实验没有预测过敏不良反应发生的价值，其本身甚至也可以导致严重的不良反应发生。还有值得注意的是造影剂诱发的肾病（CIN），通常定义为在服用基于碘的造影剂后肾功能下降。诊断依赖于排除其他原因，并暗示肾脏损害定义为 造影剂暴露后三天内发生的血清肌酐浓度增加超过25％。碘造影剂的不良反应发生率低，但是可能产生非常严重的后果，使用前还应该对患者进行风险评估[3]。
另一个就是看似十分安全的磁共振造影剂，磁共振作为无电离辐射的一种影像检查手段，十分获得大家的青睐，在这长达几十年的磁共振造影剂使用情况来看，钆是十分安全可靠的一种造影剂，而且临床上，比起X-CT碘造影剂，磁共振造影剂的过敏报道十分罕见。根据FDA不 良 事 件 报 告 系 统 的 分 析 ，钆 基 造影剂给药后的致命反应估计每百万次注射不到1次。总体来说，与用于计算机断层扫描的碘化造影剂相比，使用钆剂之后的急性不良事件不太常见。但是真的钆如同大家所认为的那么安全吗？
其实不是，最近发表在Radiology上面的一篇文章，日本的一名临床医生Dr.Kanda，偶然发现未注射磁共振造影剂的病人的大脑齿状核和苍白球出现了高信号，而这些病人的共同特征就是曾经多次使用磁共振造影剂[4]。随着这篇文章的诞生，一系列回顾性研究都证明了该现象。磁共振造影剂的安全性，开始打上了一个很大的问号，越来越多的科学家和临床医生开始关注磁共振造影剂的安全性问题。2006年美国FDA更新了磁共振造影剂可能诱发肾源性系统纤维化（NSF）的信息，并且确认了磁共振造影剂与NSF的发生密切相关，目前日本有部分医院已经明确禁止使用线性的磁共振造影剂，或者在某些肾功能差的病人身上是禁止使用此种造影剂的。甚至在2020年5月，日本东京大学的研究人员在东京的河水中发现了钆，并且在排水工厂附近发现更高浓度的钆含量，所以随着MRI扫描越来越普遍，或许对于公共排泄的钆也值得大家关注[5]。
目前，我国批准上市的含钆造影剂有钆喷酸葡胺注射液、钆双胺注射液、钆贝葡胺注射液、钆塞酸二钠注射液、钆特酸葡甲胺注射液、钆特醇注射液、钆布醇注射液7种，其中线状含钆造影剂的市场占有率在90%以上。虽然研究已证实反复使用含钆造影剂在健康人群中可能造成不同程度的脑沉积，但目前没有证据表明含钆造影剂引起的脑沉积可引起任何生理或病理变化，因此临床MRI检查的安全性仍然毋庸置疑。但是，临床工作者仍需密切关注此类问题，并通过进一步研究确定含钆造影剂脑沉积的潜在临床意义，从而更科学地指导使用含钆造影剂[6]。2017年12月，我国（原）国家食品药品监督管理局总局也发布通告，建议医务人员应谨慎使用含钆造影剂，在必须使用的情况下应使用最低批准剂量，并在重复给药前仔细进行获益风险的评估。
四、影像造影剂的主要厂商
美国是全世界最大的造影剂消费市场，与此同时欧美等发达国家几乎占据了全球造影剂市场总值的50%，但是造影剂在发达国家使用较早，而且市场成熟，用量基本保持在一个稳定的水平。并且造影剂的使用明显是和影像设备成正相关的。以国内为代表的新型市场，随着近些年国产影像设备的崛起，打破了外国高端影像设备的垄断，国内影像设备的安装数量逐年攀升，加上国民经济的腾飞，医疗条件的改善，以及诊断需求的不断提高，对造影剂的使用处于一个上升阶段。
国外：
1、美国GE
美国GE公司主打产品是碘克沙醇原研厂家和碘克沙醇。1988年经过FDA批准上市。碘海醇原料药和制剂产品国内外生产企业数量均较少，因为造影剂行业具有一定的技术和资金壁垒，市场参与者少，市场集中度较高。美国市场，碘海醇制剂生产企业仅GE一家。目前无仿制药企业上市销售。碘克沙醇原研厂家为挪威奈科明公司（Nycomed Pharma），1996年经FDA批准上市，2001年以商品名“威视派克”在国内注册上市，后该品牌归GE医疗所有。国内恒瑞医疗和北陆药业分别于2010和2011年获得生产批件。美国市场也无仿制药物。
2、法国Guerbet
法国Guerbet成立于1926年，总部位于法国巴黎，专注于医学成像对比剂和对比剂注射系统领域。专门从事医学对比剂的研究、开发和生产，在全球的医学对比剂领域扮演着重要的角色。加栢（Guerbet）主要覆盖X-Ray、 MRI、介入成像、高压注射器系列，提供影像医学全面解决方案，主打产品是磁共振造影剂钆特酸葡胺。其业务遍及美国，欧洲，日本，韩国，中国等全球主要市场的80多个国家和地区。
3、意大利Bracco
博莱科影像诊断公司是一家原创型研发公司，它的成功足迹见证了整个影像业的发展史。公司产品独特，涵盖放射、CT、核磁共振、超声及核医学等领域。2001 年，博莱科集团收购了为放射、放疗领域提供高品质的医疗器械及高端造影剂注射系统的ACIST。 主打产品是CT造影剂碘帕醇，美国市场，碘帕醇制剂仅原研企业Bracco一家，无仿制药企业上市销售。磁共振造影剂是钆贝葡，2004年获得美国FDA批准，2005年在中国上市。
4、德国Bayer
拜耳公司，总部位于德国的勒沃库森，在六大洲的200个地点建有750家生产厂；拥有120,000名员工及350家分支机构，几乎遍布世界各国。高分子、医药保健、化工以及农业是公司的四大支柱产业。公司的产品种类超过10000种。主打产品有CT造影剂碘普罗胺和磁共振造影剂马根唯显。其中特异性肝脏磁共振造影剂钆赛酸二钠于2004年率先在瑞典获得批准，2011年在中国上市。
国内:
1、北陆药业
成立于1992年，2009年在深交所创业板上市。北陆药业是国内早期研制并推出对比剂的企业之。CT造影剂碘帕醇，国内首仿。北陆药业于2015年取得生产批件，上市2年时间。北陆药业目前拥有碘海醇、碘帕醇和碘克沙醇3个碘对比剂和钆喷酸葡胺、钆贝葡胺2个磁共振造影剂，是国内对比剂制剂产品线最为齐全的厂家之一。
2、司太立
浙江司太立制药股份有限公司成立于1997年，是一家专业从事研发、生产、销售X-CT非离子型造影剂系列和喹诺酮类系列原料药及中间体的高新技术企业。作为国内造影剂原料药龙头企业，司太立有十几年造影剂原料药生产和销售经验，覆盖国内外主要的碘造影剂产品，是国内造影剂原料药产品线储备最丰富的企业。公司生产的五个原料药产品碘海醇、碘帕醇、碘克沙醇。
3、扬子江
扬子江药业集团创建于1971年，是科技部命名的全国首批创新型企业。集团总部位于江苏省泰州市， 现有员工16000余人，旗下20多家成员公司分布 泰州、 北京、上海、南京、广州、成都、苏州、常州等地；营销网络覆盖除台湾以外的全国各省、市、自治区。主打CT造影剂碘海醇，是国内首款仿制药。2020年国产心脏超声造影剂“信苏”上市。
4、恒瑞医药
江苏恒瑞医药股份有限公司是一家从事医药创新和高品质药品研发、生产及推广的医药健康企业，创建于1970年，2000年在上海证券交易所上市，截至2019年底，共有全球员工24000余人，是国内知名的抗肿瘤药、手术用药和造影剂的供应商，也是国家抗肿瘤药技术创新产学研联盟牵头单位，建有国家靶向药物工程技术研究中心、博士后科研工作站。主打CT造影剂碘克沙醇，是国内首款仿制药。
五、造影剂市场分析
1、国外
目前全球造影剂67%都是X-CT造影剂，19%为磁共振造影剂，剩余为超声造影剂。根据ResearchandMarkets.com的最新报告，全球对比媒体市场预计将以4.23％的复合年增长率增长，到2025年将从2019年的55.419亿美元增长到71.391亿美元。新兴市场中医学成像技术的发展，造影剂研究活动的增加等因素推动了市场的增长。但是，与造影剂有关的不利影响和放射医生的短缺限制了市场的增长。严格的法规和替代产品的可用性阻碍了市场的扩展。预计在2019-2024年的预测期内，亚太地区将以最高的复合年增长率增长。诸如中国研发投资增加，日本人口老龄化和癌症发病率上升，印度放射学市场投资增加，市场参与者的关注度增加以及其他亚太国家/地区政府支持的增加等因素正在推动亚太地区的增长。
2、国内
我国造影剂使用结构与全球类似，X射线造影剂是主流。我国目前造影剂市场的规模约为120亿，近五年复合增速接近15%左右。根据中国医药工业中心的统计，近年来国内造影剂市场也呈现出快速增长的趋势，2013至2017年，由68.16亿元增长至112.50亿元，复合年均增长率为13.35%，预计到2021年国内造影剂市场规模将突破150亿元。
目前，国内市场主要由恒瑞、扬子江、GE、拜耳、博莱科及北陆药业等六家瓜分，六家公司合计占据造影剂市场90%份额。2010年至2018年，国内造影剂复合增长率为17.22%，基本与CT、MRI设备增长曲线一致，随着CT、MRI设备在国内医院的普及，造影剂市场的扩容也水到渠成。CT检查速度快，对造影剂需求量大。而磁共振检查耗时，各种特殊检查序列的诞生，对造影剂的依赖较低。虽然市场增加稳定，但是和CT的碘造影剂还有相当大的差距。2019年国内的造影剂市场格局85%都是X-CT造影剂，13%是磁共振造影剂。我国造影剂人均消费量低，增长空间大。2016年我国X线造影剂原料药的人均用量为1.49吨/百万人，虽高于全球用量，但仅为美国的17.45%，欧洲的69.95%，仍有较大的提升空间。
我国新一代非离子造影剂基本都是在2000年以后上市，造影剂市场长期被外资垄断。与原研相比，国内企业最大的优势是产品价栺。随着监管政策对仿制药质量要求的不断提升，国产造影剂产品的性价比越来越凸显。以2017年四川省招标情况为例，碘海醇、碘帕醇、碘佛醇、碘克沙醇和钆喷酸葡胺等重点品种招标价均呈现原研高于国产的局面，其中钆喷酸葡胺招标价，拜耳超过北陆药业近50%。价格优势帮助国内企业不断抢占原研市场份额。进口替代是国内造影剂行业成长主要趋势之一。另一方面随着2017年1月，国家卫计委发布《关于医学影像诊断中心等独立设置医疗机构基本标准和管理规范解读》，更多的独立影像中心将建立，从侧面推动了造影剂销售市场的快速发展。
六、关于未来新型造影剂的展望
目前X-CT碘造影剂的开展已经达到了瓶颈阶段，当然更安全、低渗透压的碘造影剂仍然是目前的发展目标之一，主要的问题还是如何避免肾脏毒性。目前的发展重点是磁共振造影剂。自从磁共振造影剂的安全性问题呈现在全球面前后，现在对于磁共振造影剂的研究呈一个逐年攀升的发展状态，特别是线性造影剂由于其本身的结构，其稳定性已经被证实存在一定风险使钆脱离螯合物，成为游离的钆3+ 存在于体内可能造成或引起引起肾源性系统性纤维化（NSF）。所以目前未来的趋势是环状的造影剂，虽然环状造影剂的本身成本相比线性要高。但是作为安全性来考虑，势必未来将取代线性造影剂。
还有许多科学家在研究通过一种新的物质来取代钆，例如锰也是一种顺磁性金属，其毒性非常低，是生物体内一种必须的元素，二价的锰有5个未成对电子，也具有较强的弛豫增强效果；另外锰对比剂的存在形式比较多样化，比如锰盐、小分子有机螯合物、大分子螯合物、氧化物纳米粒子等，并且锰对比剂毒性相对较低，因此在使用时可以较大剂量的使用。正因如此，锰的对比剂在MRI中也占有一定的地位，而且锰曾经是最早使用于磁共振的顺磁性造影剂，早在1973年当时就有提出使用硫酸锰来提高磁共振信号对比度[7]。
纳米粒子材料因其特有的物化性质，近几年来一直是广大科研工作者们的研究热点，将顺磁性金属与纳米粒子材料结合起来不仅可以增加其生物兼容性，还可以提高其弛豫率，是一个很有前景的发展方向。例如锰氧化物纳米粒子对比剂是2007年Na等人由油酸锰在30℃下热分解得到球状MnO纳米粒子后，再将之包裹在聚乙二醇(PEG)或者磷脂壳膜中，即可得到具有水溶性的MnO纳米粒子对比剂在小鼠模型实验中，T1图像可以得到对比明显的图像并且该种对比剂对乳腺癌细胞具有靶向性，可以对脑部转移瘤的乳腺癌细胞进行选择性成像[8-10]。虽然目前在这方面的研究工作已经很多，但是目前还没有被批准使用的锰对比剂，因此在锰造影的研发上还有很大的发展空间，还需要广大的科研工作者做出更多的努力。
结语
虽然，目前国内造影剂厂商的价格优势较外国厂家明显，但是多数为仿制药物，特别是在目前MRI造影剂从线性过度到环状结构的过程中，如果不掌握自己制造的技术，可能会在未来环状造影剂的市场中处于落后位置。其次，由于MR的扫描速度与CT存在差距，未来的主要市场趋势还是以X-CT造影剂为主，MRI造影剂为辅。
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