试论以疗效为先导的中医药研究策略

原文出处：Tang Jin-Ling. Research priorities in traditional Chinese medicine. BMJ 2006; 333: 391-394. [中文译本: 唐金陵. 试论以疗效为先导的中医药研究策略. 英国医学杂志（中文版） 2006; 9(4): 222-226.]

1. 背景

循证医学唤起了对治疗措施效果及临床应用性研究的重视，也呼吁发展传统医药首先要进行人群研究展示其临床效果。治疗效果，简称疗效或效果，系指治疗给病人带来的健康好处的能力，是任何一项医学措以及整个医学施赖以存在的根本。然而，过去几十年，机理研究一直是中医药研究的重心，其目的在于寻找中医药的分子学、细胞学和药理学基础，确定相关的活性物质，以及探究治疗的作用机制。

虽然中医药基础研究有局部突破，如针刺原理的研究，但大部分攻关的问题尚没有得到满意的答案，如肾阳虚的本质。回首中医药几十年的研究历程，《中医证研究的困惑和对策》一书做了痛惜的总结：“进入90年代，证的各类研究急转直下，战略研讨预示的美好前景日趋渺茫，整个中医界陷入困顿、迷惘和无奈之中，中医证的研究连同中医基础理论研究闯进新的十字路口。症结何在？何去何从？”

2. 中医药研究的两种策略

以机理为重心的中医药研究模式的形成可能出于以下几个原因。首先，认为每一种中医疗法都是有效的，没必要进一步验证其效果。第二，现代生物医学科学快速发展，极大推动了西医的发展，中医药急需与现代科学接轨，从而得到更大的发展和更广泛的应用。第三，由于很多中医药研究以开发新药为目的，因此方便地借用了现代西药研制开发的模式。抗癌新药的开发就是这一模式的范例之一，它包含三个与本讨论相关的原则（图一）：1）潜在的药物必须是结构明确的分子或化合物；2）出于伦理学上的原因，药物安全性和有效性的评价必须首先在体外和动物中进行；3）在人群进行大规模疗效验证之前，必须对有关药理、药代和作用机制有充分的了解。中医药研究“顺理成章”地借鉴了这个西药开发的成功模式。

然而，对中医药来说，最好是以相反的顺序进行，从随机对照试验展示其临床效果和安全性开始（图二）。

3. 为什么中医药研究应以疗效为先导？

以疗效为先导的中医药研究策略主要基于以下几个理由。首先，如果一个药物没有临床效果，就没有相关的有效物质可以寻找，也没有相关的作用机理可以探索，也无需改善其给药方式。无效的治疗没有临床价值，应该淘汰，无需进一步研究。从疗效研究开始，将会避免对无效治疗的不必要的基础研究，节省资源。

第二，在以疗效为先导的研究的模式里，对机理和活性物质的探索也是重要的，但应在疗效得到切实证明之后进行。然而，即使一项有效的治疗，要探明其作用机理和活性物质也不是唾手可得的事，对一个含有成百上千种化学成分的草药方剂来说，尤其如此。在科学探索领域，成功很难预料。而且医学的根本目的不在于机理，而是疗效。如果一项干预措施安全有效，无需坐等机理研究的结果，缺乏对机理和活性物质的了解不应成为有效措施在实践中应用的障碍。很多有效的医疗措施，如青霉素和牛痘疫苗，在它们的作用机理被现代科学破解之前，已广泛接受和应用。无效的治疗，不论对其机理的解释多么貌似合理，都是荒谬的，终会被遗弃，如放血疗法和用维生素E预防癌症。

第三，作用机理毕竟只是人为的理性的解释和假说，这些假说必定随着时间的推移和知识的更新而变化。比如，牛痘疫苗是如何预防天花的？今天对这个问题的解释一定不同于200年前牛痘的发明人詹纳提出的假说。有人甚至从根本上反对这种盲目的对作用机理无穷无尽的讨论， 因为人的大脑可以编造出支持任何观察的理论假说，但疗效是硬的事实，不因时间的推移而改变。

第四，评估干预效果的研究不管是阳性或是阴性结果，病人都将受益。如果一项治疗证明是有效的，它的进一步推广将使更多人受益；如果证明无效，终止其使用，将节省资源并停止对病人可能的伤害。

最后，医学理论的根本价值在于其能够成功地指导医疗实践和产生有效的干预措施。因此，验证中医药临床效果是对中医理论正确性和实用性的最终检验。临床疗效的研究证据将为中医理论的进一步发展和完善提供可靠的实证基础。

4. 随机对照临床试验是评估疗效最科学的方法

悠久的历史、古老的传统、普遍的使用和大量的医籍记载，是中医药总体价值的体现。然而，历史和经验毕竟不直接等于疗效，整体有效不等于每一个治疗都是有效的，评估一项干预措施的科学方法是随机对照试验。

目前大量中医药临试验主要是非随机的对照研究，很多是无对照的病例总结, 随机对照试验很少，且大部分存在方法学缺陷，主要问题包括缺乏盲法、应用短期中间指标、缺乏不良反应的数据、没有采用维持原随机分组分析，以及选择性发表阳性研究。

提高中医药随机对照试验的方法学质量是可能的。比如，进行个体化中草药治疗的随机对照双盲试验时，医生可以完全用常规的方式给每一个病人诊断和开药，取药时再将病人随机分为接受医生开的处方或安慰草药，无论哪种，病人得到的都是无法区分的熬制好的药汤，这样就可以保证随机和盲法的实现。安慰草药的选择必须由有经验的中医师选择，以保证没有相应的治疗作用。

5. 中医药临床研究中的伦理问题

从人群研究开始是否符合伦理原则? 按西药开发的惯例，在无实验室研究和动物研究时，在人群中直接研究中医药的疗效，似乎不符合伦理原则。然而，中医药已在人类用了几千年，不管是否进行其疗效的检验，它都将会一如既往地在接受它的人群继续使用。而且新的治疗方法和草药配方也会不断问世，无需经过任何系统评估，一个合格的中医师便可以“自由地创造”，并在病人中应用。显然，临床实践可以自由地在病人中使用这些未经现代科学验证的药物，而研究者却必须提供体外和动物研究的结果，方能进行人群研究。随机对照试验不过是一个具有明确研究目的的有组织的用药而已，而且对不良作用监察的严谨程度要高于一般临床实践。

是否应该用两套不同的伦理标准要求治疗性研究和日常临床实践呢？在临床试验前应该提供什么以及多少基础研究的资料？值得思考。伦理不过是一种共识，是可以改变的。目前，中医药临床研究照葫芦画瓢地把西药研究的伦理规则用于中医药临床研究，可能限制了中医药的发展，有必要进一步讨论和修正。但是，讨论相关伦理问题时须注意，基础研究要求得越多，临床研究上马就越慢，延迟和拒绝对广泛使用的疗效不明的治疗的科学评估，导致医疗资源的继续浪费，也与伦理原则相悖。

6. 能否用西医的诊断和预后标准来评估中医的疗效？

用随机对照试验评估中医药疗效还面临着更严峻的问题。中医药要走向世界，希望西医界的认识和了解，这意味着中医药疗效研究需要同时兼顾西医的诊断标准和结局指标。然而，中医和西医源于不同的世界观，二者对同一问题有着不同的看法。就像盲人摸象一样，摸到象腿的人认为大象像个柱子，而抓到尾巴的人则相信大象像根绳子。同理，现代西方医学可能只“摸到了尾巴”，而中医则“摸着了腿”。同一疾病在两个不同的医学模式里，成了不同的问题，这种世界观的差异和体系的不统约性，意味着对中医的评估不可能采用现代西医的标准，必须在中医自身体系内进行评估。

也许情况不完全是这样，继续用盲人摸象的比喻来说明。如果大象消失了，盲人们将会得出相同的结论：大象不存在了。大象的实际存在是人们认识大象的基础。假设中西医以不同的方式认识和处理的是同一种疾病，如果中医可以将之治愈，西医也必然会得出疾病治愈“大象消失”的结论，反之亦然。这个比喻说明，在一定的情况下，兼用西医的预后指标来评估中医药的疗效是可能的，但必须遵循以下两种诊断和纳入病人的方案。

第一，从患有某种特定西医疾病的病人中筛选出同一种中医证候的病人。在此方案中，尽管适合入选的病人数量相对较少，征募病人比较困难，但所评估的是相同或类似的中医治疗，科学性高，结果容易推广。这种设计思想完全符合随机对照的思想框架。第二，纳入所有患有某西医疾病的合格的患者，不管中医的证候如何。这样，征募病人要容易得多，但不同证候的病人必须给予不同的中医治疗。如果将病人按中医证候分类，分别用固定的方药进行治疗，就相当于同时进行多个第一种方案的临床试验。迄今为止，大部分中医药临床试验都属于后一种，但是当它们证明治疗有效时，往往会因样本量不足，不能对每一种方药的效果作出可靠的结论，给认识和推广具体治疗增加了困难。

7. 临床试验是否可以用来评估中医药的个体化治疗？

一般来讲，随机对照试验需要纳入相同的病人，而且每个病人也须接受相同的治疗，这样关于一项治疗的效果才能外推到新的类似的病人。因此，有批评指出，由于中医治疗是个体化的，随机对照试验不能用于中医药研究。这种对随机对照试验的置疑在西医也有。随机对照试验的创始人希尔爵士在50年前就指出，“对医学上的统计方法最常见和最愚蠢的批评就是，认为个体之间变化太大以至于不能对不同病人进行比较和研究”，他对这一批评的回应是：“如果每个病人都是独一无二的，那么过去对其他病人的观察又怎么能够成为治疗新病人的基础呢？”

病人之间总存在不同，问题的关键是这种不同是否与治疗的效果有关。证的存在就是中医对疾病普遍性的认同：同一证的病人可以用同样的方药治疗，这就意味着患有相似的中医证候的病人需要相似的治疗。中医的常见证总共可能不过几百个，一些经典的草药配方，例如治疗肾阴虚的六味地黄丸就是用于特定证候的。对这些标准配方之外进一步化裁的效果往往缺乏确凿的科学证据。有时，不论具体证候如何，相同的中医治疗也经常给予相同疾病的患者。这足以说明，中医广泛存在统一诊断统一治疗的做法，说明随机对照试验研究中医药的可行性。总之，临床试验建立在归纳和因果关系律之上，后者又赖于事物自身的普遍性，目前我们还没有充分的理由认为这些普遍的科学原则不适合于中医药的研究。

另外，随机对照试验本质上也可以用来评估个体化治疗的效果。然而，在个体化治疗的体系里，研究显示的疗效由治疗作用和医生水平两个因素决定。当研究显示一项治疗无效时，无法确定是否治疗真的无效，还是因为医生诊治水平不高导致治疗失败。相反，当研究显示治疗有效时，也不能肯定在不同医生手里能得到类似的效果。这种结果解释的困难，增加了其指导医学实践的困难。

8. 营造以疗效为主导的研究氛围

19世纪社会学研究在方法学上最大的错误之一就是相信科学是一门特殊的技术。毋宁说科学是一种思维或态度，是有组织地允许各种不同意见得以表达的环境。然而，对许多中医的支持者来说，每一项治疗都有效，所以根本不需要进行评估。对怀疑者来说，中医可能根本没有任何效果，所以评价也毫无意义。真理很可能在于两者之间：很多中医治疗是有效的，但有一些是无效的，通过评估剔除无效的治疗正是中医药发展之必然。也许限制中医药发展的首要因素不是科学方法和手段，而是我们对于评估中医效果重要性的态度和观念。

很多现行的西医措施的效果也是不明的，对它们的研究也应采用以疗效为先导的策略，但这并不是说基础研究不再重要，基础研究应建立在充分证明有效的基础上。

参考文献：略

作者：香港中文大学流行病学教授 唐金陵

编辑/俞嘉洲

图片来源/网络

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