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循证医学概论(1/4):从流行病学到循证医学

唐金陵 临床研究与循证医学
2024-11-28

目录

一、从流行病学到循证医学 

     (一)古典流行病学的发展

     (二)临床流行病学的崛起

     (三)现代流行病学的形成

     (四)循证医学的诞生

二、循证医学的发展和演变

三、循证卫生决策

四、广义的循证医学

五、循证医学的启示和挑战


循证医学是20世纪90年代以来医学界最炙手可热的话题,西方媒体称它为一项震荡世界的构想,一场发生在医学实践里的革命,正如抗生素的发现对医学的冲击一样,循证医学正在改变着沿袭千古的基于经验的医学实践模式。20世纪是科学突飞猛进的世纪,如果说DNA结构的发现揭开了生命最深的奥秘,那么循证医学则是一场触动医学实践基础的革命。
 
20世纪中叶,作为研究医学实践问题的方法论,现代流行病学开始兴起,其后几十年的发展、应用和取得的成果,成为循证医学形成的原始动因。循证医学的核心就是关于利用流行病学研究结果进行医学实践的学问。因此,作为循证医学一书的开篇,本章将首先回顾从现代流行病学到循证医学的发展轨迹,以追溯循证医学的起源和了解其早期思想的特征,进而阐述循证医学的概念、范畴、意义、方法、应用以及后来的发展和演变,最后分析循证医学给医学带来的机会、启示和挑战。

教科书的目的是介绍一个领域的基本知识、原理、方法和技能。然而,在知识飞速更新和国际互联网高速传播信息的今天,一本教科书的使用寿命也变得越来越短。因此,本文也希望通过对历史的回顾和未来的展望,为读者打开一个更宽广的视窗,使读者在学好基本知识的同时,能够体会一个学科变革的重要性和必然性,用发展的眼光看待一个学科,不断跟上学科发展的步伐。
 
怀疑随知识的增加而增加。任何知识都是不完善的,怀疑是一种必然,怀疑也是一种必要,怀疑是新知识产生的开端,而独立思考正是怀疑的开端。我们也希望通过一些鲜明的个性化的见解和分析鼓励读者勇于怀疑知识和独立思考的精神。另外,循证医学作为一个新生事物,它的内涵和外延还在不断发展和完善,因此,我们也希望读者能够以发展的眼光看待循证医学,把握甚至主动地参与它的发展过程,而不是简单地学习一些僵硬的概念和技能。

(一)古典流行病学的发展

直到20世纪初,人类的平均寿命一直徘徊在30~40岁以下,癌症和心脑血管病是罕见病,高血压、高血脂、糖尿病、老年性痴呆更鲜为人知,引起人类疾患和死亡的主要疾病是传染性疾病。在14世纪中期的鼠疫大流行中,约30%~60%的欧洲人口因此丧生。20世纪初的西班牙型世界流感大流行导致几千万人死亡。数千年来,与传染病的斗争是人类医学发展的主线。
 
造成这些疾病在人群中发生、传播和流行的原因是什么?探索传染病发生、传播和流行的因素是人类对疾病病因认识的开始,也是人类能够针对病因采取措施预防和控制疾病的开端。流行病学的英文是epidemiology,epidemic是流行的意思,epidemiology就是关于疾病流行的学问,早期的流行病学就是探索传染病流行原因的科学,流行病学是人类与传染病斗争中产生的最早的学科之一。
 
英国麻醉医生约翰·斯诺(John Snow)对1854年伦敦霍乱爆发原因的调查,也许不是流行病学家最早的探索,却是现有记载详细的早期流行病学调查的范例。1853年伦敦爆发了一场前所未有的霍乱流行,斯诺怀疑可能与饮用水有关。他比较了伦敦市中心不同水井周围居民的霍乱死亡人数,发现宽街水井附近的居民死亡人数远远高于其他水井区,从而提出了饮水可能与霍乱爆发有关的假设。基于这个推测,斯诺拿走了宽街水井取水的把手,使人们不能在那里继续取水,从而控制了宽街霍乱的流行,进一步提供了饮水可能传播霍乱的证据。
 
斯诺的研究有两个重要特征:一是对人体以外环境因素的关注,二是对不同特征人群的比较。斯诺是古典流行病学的先驱,通过对不同特征人群的比较来发现影响疾病流行的外部环境因素是古典流行病学的核心思想。这两个特征至今还是人们用来区别流行病学与临床医学和基础医学的主要方面。临床医学关注的是个体而不是群体;基础医学关注的是人体内部和微观世界而不是外部的和宏观的因素。细菌的发现为病因提出了新的假说,给流行病学的病因论提出了挑战,使医学开始关注传染病的直接病原体,并向人体内部的微观世界寻找疾病的原因。细菌学说的提出使医学开始向微观方向发展,微观研究的巨大成功很大程度上分散了人们对人群流行病学研究的兴趣,推迟了它在其他医学领域的应用,分割了临床和预防的联系。
 
针对外部病因采取措施预防和控制疾病形成了预防医学的基本思想,而用于探索外部病因的流行病学就是预防医学的基础,因为没有预先对病因的了解就无法预防和控制疾病。流行病学从群体的观念出发研究病因,预防医学从群体的观念出发控制疾病,群体的思想成了现今预防医学和公共卫生的核心思想。群体的疾病控制方法固然不同于临床个体病人的诊治。然而,认为群体的研究方法不适用于关注个体病人的临床研究,却是一个长期的广泛的误解。直到20世纪中叶,由于在评估治疗效果问题上的突破,流行病学的群体思想和方法开始全面进入临床实践问题的研究,再次得到关注。
 
(二) 临床流行病学的崛起

1799年12月4日,美国第一任总统乔治·华盛顿因嗓子发炎,经放血疗法治疗医治无效,与世长辞。在生命的最后一刻,华盛顿总统对他的医生说:“请你们不要再费心了,让我安静地走吧。”足见放血疗法在当时医学实践中的地位和这位身经百战的将军对其有效性的怀疑。然而,当时的医学却没有可靠的方法来证明这项治疗是否真正有效。

1828年,法国医生路易斯(Pierre·Charles·Alexandre Louis)用对照比较的方法,证明放血疗法(bleeding)治疗肺炎反而会增加死亡的危险。然而,放血疗法毕竟被奉为灵丹妙药用了几百年,一项研究远不足以彻底否定它,不足以阻止其使用。1923年的美国权威临床教科书仍然推荐放血疗法为治疗肺炎和心脏衰竭等疾病的常规治疗。也许更重要的是,由于当时科学的局限性,人们无法肯定地回答Louis两组之间死亡的差别是由于放血的作用还是两组之间其他因素(如年龄和病情)的区别造成的。这些因素的作用与放血疗法的作用交织在一起的现象在现代流行病学里叫混杂,混杂困扰着所有类似这样的对照研究。有记载显示,从17世纪开始,人们已开始使用对照研究评估治疗方法的效果,在之后的几百年里,医学在其他方面有了突飞猛进的发展,人们发现了细胞,发现了细菌,发现了病毒,又发现了可以克制这些细菌和病毒的疫苗和抗生素,然而却始终没有找到满意地解决人群对照研究中组间比较的混杂问题的方法。
 
直到20世纪中叶,生物医学领域出现了两项20世纪最重大的科学突破,一项是1948年随机对照试验的诞生,另一项是1953年DNA双螺旋结构的发现。1948年,英国医学杂志刊登了一篇题目为“链霉素治疗肺结核的随机对照试验”。这篇当时不太起眼的研究,用一种极为简单完美的方法,彻底解决了几百年来困扰临床研究中比较组之间不可比的问题,这个方法就是随机分组(random allocation)。

随机分组用随机的办法将病人分配到不同的比较组,就能实现比较组之间所有可能影响疾病转归的因素完全可比的梦想。随机分组的思想简单、朴素,简单得根本不像一个伟大的构想,丝毫没有许多科学思想那种不可思议的深奥,一个受过基础教育的人几分钟之内就能够理解它。随机分组的方法又十分完美。它不需要收集任何资料,不需任何复杂的统计方法,甚至不需知道混杂因子是什么、有多少,随机分组会无选择性地平衡比较组间所有可能的混杂因子。这种用随机分组的方法将病人分到各比较组来比较不同治疗作用大小的研究方法,叫做随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)。
 
随机对照试验很快就被医学界接受,并奉为评估医学干预疗效的金标准。60年后的今天,在每一个像《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》这样顶级医学杂志里几乎每期都会看到随机对照试验的报告。以随机对照试验为研究方法的旗舰,研究临床实践问题的临床流行病学(clinical epidemiology)在20世纪后叶异军突起,对流行病学的发展和循证医学的产生发挥了巨大的作用。
 
(三)现代流行病学的形成

群体观是流行病学研究的核心。其实,任何科学研究都不可能通对单个个体的观察而完成,规律的发现需在多个个体中重复观察和确认。因此,群体的研究方法不是流行病学特有的,也不是预防医学和公共卫生特有的,更不是预防医学研究与临床医学研究的区别所在。恰恰相反,群体的方法是一切科学研究方法的共性,临床研究也不例外。比如,看到一例出现黄疸的高血压病人决不能说高血压病人易出现黄疸或黄疸是高血压的特有体征。显然,肝病和黄疸的关系必然是在观察了很多病人之后得出的结论。任何有意义的临床发现都是建立在群体的观察和比较的基础之上。因此,在群体的概念上,临床实践和公共卫生的区别在于:临床实践将来自群体研究的结果用于个体病人,而公共卫生则将同一研究结果用于群体。其实,基础研究的对象也是群体,区别在于它们研究的不是人的群体,而是“一群”细胞、“一群”分子,或“一群”动物。

正是群体思想和群体研究方法向临床的渗透,促成了临床流行病学的诞生,临床流行病学的成熟标志着现代流行病学的形成。20世纪后叶,现代流行病学逐步成熟,成为“在人群中研究有关健康、疾病和医学实践一般规律的方法论”。不同于实验室基础研究,流行病学的研究对象(study subject)是人类,不是分子、细菌、病毒和实验动物,其基本研究单位是一个完整的个体,而不是他的一个部分,后者如器官、组织、细胞和分子。作为研究的方法论,流行病学本身没有临床和公共卫生之分,临床流行病学是流行病学理论和方法在研究临床实践问题中的应用。比如,随机对照试验既可以用于评估临床治疗的效果,也可以用于评估预防措施的作用;又如,病例对照研究常用于初步探索病因和危险因素,又可用于确定药物罕见的慢性不良反应。
 
如果把生物医学研究分为基础研究、转化研究和应用型研究三类(图1)。基础研究(basic bio-medical research)主要是关于本质和机制的研究,是回答为什么的研究。转化研究(translational research)是将基础研究结果转化成可能用于医学实践的医学技术的研究,是制药工业和医疗器械工业的主要兴趣。应用型研究(applied research)就是在人群中进行的、研究与医学实践直接相关的问题的流行病学研究(表1)。

图1 生物医学研究的分类及其与循证医学的关系



只有人群应用型研究的结果,而不是基础研究和转化研究的结果,才能直接用于指导医学实践。比如,乳腺癌相关基因的发现曾是基础研究的重要突破之一,引起了《科学》和《自然》大量的报道。然而,至今为止,人们还没有看到如何利用这项惊人的基础研究的发现来大大改善妇女的健康。再如,基础研究似乎已经肯定地证明,维生素E可以通过“扑灭”人体内的过氧化物,从而预防癌症的发生。维生素E作为预防癌症的有效方法,已经作为公理写入了教科书。然而,人群随机对照试验证明,维生素E对健康人癌症发病的危险没有任何影响,如果有什么作用,很可能还会增加其危险。再如,基础研究对利多卡因预防急性心肌梗死后室性心率失常的机制已经阐述得十分清楚,然而随机对照试验证明,利多卡因的确可以改善心率,但很可能会增加病人死亡的危险。在应用性研究里,对医学实践影响最大的莫过于随机对照试验。
 
至此,流行病学已经成为研究医学实践问题的方法论,其研究结果必将成为指导医学实践活动的基础。流行病学是哲学、逻辑、科学方法、数学、概率论、统计学等在研究医学实践问题上的综合应用,决不是只局限于公共卫生的方法论。

(四)循证医学的诞生


到了20世纪70年代,随机对照试验已被各个临床学科用来评估治疗措施的效果,累积了大量的高质量的科学证据。然而,研究结果仅仅在研究者之间轮转和徘徊,似乎与医学实践无关,与医生无关,与决策者无关,与病人无关。这些研究证据对医学实践影响甚微,无效的措施继续广泛使用,有效的措施迟迟不被采纳。英国流行病学家阿奇·科克伦(Archie Cochrane)看到了这些研究证据对医学实践的重要作用和意义,指出整个医学界忽视了科学研究对医学实践重要的指导作用,并进而提出了一个大胆的具有远见卓识的建议:医学界应着手系统地总结和传播随机对照试验的证据,并将这些证据用于指导医学实践,提高医疗卫生服务的质量和效率。
 
英国卫生系统对此做出了积极的反应,在世界卫生组织支持下,在伊恩·查默斯(Iain Chalmers)的领导下,以产科为试点,开始收集和总结产科各种方法临床效果的研究证据。经过14年努力,该研究于1989年完成。结果发现,在226种措施中,50% 的措施没有随机对照试验的证据。在具有随机对照试验证据的措施中,40%是有效的, 60%是无效的甚至是有害的。

临床使用的很多治疗可能是无效的,这个结果震惊了医学界。人们开始认识到,临床经验不足以可靠地回答一项治疗措施是否有效这个医学最根本的问题,一个国家和地区的医疗卫生系统如果是建立在大量无效的治疗措施上,它不会充分发挥治病救人促进健康的作用,也不可能提供高质量高效益的医疗卫生服务。医学必须系统地总结来自随机对照试验的科学证据,淘汰无效的治疗,所有新的医学技术投入医学实践以前都必须经过严格的科学评估。至此,循证医学的思想萌芽已经形成。

进入20世纪80年代末,更多的学者看到了科学研究对医学实践意义,并开始寻找将这些研究证据转化到医学实践的方法和途径。至此,循证医学已呼之欲出。
 
1992年加拿大McMaster大学的一批临床流行病学学者以循证医学工作组的名义,在《美国医学会杂志》发表了一篇题名为“循证医学:  医学实践教学新模式”的文章,第一次在重要医学文献里提出了循证医学的概念。该文指出,由于医学科学的迅猛发展,医生应不断地直接地从科学研究中学习新知识,要做到这一点,医生首先必须掌握检索、阅读、理解和应用研究报告的能力。然而,传统医学教育正好缺乏对这些知识和能力的培养,此文提出循证医学的思想,正切中了医学教育中这一缺陷,随后《美国医学会杂志》又刊登了该工作组“解读医学文献指南”(Users’ Guides to the Medical Literature)的几十篇系列文章,为之后的循证医学教育提供了重要的资源。与此同时,该文也预示“一种新的医学实践模式正在兴起”。

(本文是全文四个部分的第一部分,未完待续)


原文出处:唐金陵,Paul Glasziou 第一章: 循证医学概论。 见: 唐金陵 Paul Glasziou 主编, 《循证医学基础》第二版。北京: 人民大学医学出版社,2016


唐金陵,中科院深圳理工大学讲席教授,北京大学循证医学中心主任,广州市妇女儿童医疗中心临床研究总监,英国医学杂志高级临床研究编辑,香港中文大学流行病学荣休教授


编辑:唐惠、邬德华



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