液体活检市场前景浅析：千亿美元的大金矿还是画大饼，白日梦？

撰文 | 紫薯

2017年2月26日

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引言

成功开创无创血液产检的香港中文大学卢煜明教授，正在进行大规模的鼻咽癌和肝癌早期血检诊断临床研究，这次他还会成功吗?

正文

得益于测序和检测技术的迅猛发展，最近有关液体活检（liquid  biopsy）的报道越来越多。自2013年以来，每年发表的文章数量正式进入井喷模式，几乎以翻倍的速度在增长 [1]。

前文小结了肿瘤液体活检伴随诊断的进展[2]。随着Roche的cobas EGFR敏感突变伴随诊断试剂盒在2016年6月1日获得FDA的批准，肿瘤液体活检的市场算是正式开启了。肿瘤液体活检伴随诊断虽然至关重要，却只是肿瘤活检市场预期的一个小角色。

液体活检被评为2015年MIT十大科技突破之一[3]。对液体活检市场的前景预期，分歧很大。JP摩根预计全球市场潜力为230亿美元。高盛预计美国的市场潜力为140亿美元。PiperJaffray 2015年发表的液体检测市场调研报告，预计将来的美国市场可以超过300亿美元 [1]。Illumina 的 CEO Jay Flatley最乐观，预计全球市场可以达到1000-2000亿美元 [4]。

两年来的进展是否支持PiperJaffray和其它投行的市场预期? 我们这里简要分析一下。

液体活检现今可以预见的市场主要分布在三个方向，无创产检 (Non-invasivePrenatal Testing (NIPT))，器官移植和肿瘤活检。

【无创产检】

无创产检（NIPT）主要是母亲血液的DNA测试，用于筛选胎儿染色体非整倍体的异常，例如唐氏综合征，Edwards综合征和Patau综合征，或性染色体不规则性，如特纳综合征。测试还可以用于确定婴儿的性别和Rh血型。

现在，无创产前检查多适用于有特定风险的女性。无创产前测试提供harmony，verifi，Panorama，informaSeq，VisibiliT，PrenaTest，BambniTest和其他测试。NIPT是迄今市场前景最明郎的液体活检方向。PiperJaffray预期NIPT市场潜力为20亿美元 (美国市场)。2015年的全球实际销售已经达到8亿美元，2016年11亿美元，增长迅速。

由于高收入国家的平均产妇年龄不断上升，唐氏综合征等染色体异常的新生儿的出生率明显增高（30岁是个分水岭，早婚优育的基因理论基础），养育儿童的费用不断上涨，促进了NIPT全球市场的快速发展。预计2022年销售可以轻松超过20亿美元。美国是产前血检最大的市场，占销售的一半以上。美国外的市场发展较慢，但潜力庞大，最乐观的预计全球销售峰值可高达100亿美元。

NIPT已经在各个方面颠覆了传统产前检测的实践。比如，唐氏综合症发病率约占新生儿的八百分之一，患病幼儿发育延迟，存在智力缺陷和健康问题。以前传统的唐氏综合征基因检测需要使用羊膜穿刺手术，对产妇和胎儿均是极大的创伤，且有较高的流产风险 (0.5%)。Sequenom于2011年首先推行NIPT临床检查唐氏综合征以来 (首先应用于35岁以上高危产妇)，至2015年，已经在全球50个国家，检查测试超过70万例，给广大产妇带来了便利，降低了风险。据PiperJaffray2015的推测，NIPT已经取代了超过56.6%的传统羊膜穿刺术。同时，2015年，美国妇产科医生协会取消了NIPT35岁高危年龄限制，这将大大促进NIPT的进一步推广。

在美国，有四个主要的无创产前检测公司，包括Ariosa（被Roche收购），Natera，Sequenom (被Labcorp收购)和Verinata（被Illumina收购）。从收购的活跃程度看，大公司非常看好NIPT这个方向。

这里要特别一提NIPT的先驱，香港中文大学的卢煜明（Dennis Yuk-ming Lo）教授。受到血液中存在游离肿瘤DNA（ctDNA）的启发，卢博士最早在1988年发表文章，报道血液中存在微量胎儿DNA（cell free fetal DNA）的证据。1997年，卢教授报道了用于鉴别孕妇胎儿Y-染色体异常的血浆DNA检测方法[5]。卢教授授权Sequenom开发NIPT筛查唐氏综合症等技术。迄今为止，卢教授发表文章超过250篇，对NIPT的发展做出了突出的贡献 [6,7,8]。2016年，卢教授获得了中国首届未来科学大奖，及ThomsonReuters的诺奖提名。NIPT检查已经渐成主流检查。从传统技术到新技术的发展速度之快，据说正在创造现代医学诊断技术转换的纪录。

【无创器官移植检测】

人体的免疫系统识别移植器官为外源并释放巨噬细胞和T细胞以破坏外来组织。在急性细胞排斥期间，移植的细胞与肿瘤细胞以类似方式，通过细胞凋亡的形式将游离的DNA（Donor-derived cell-free DNA (dd-cfDNA)) 释放到血液中。移植液体活检可定量测量供体来源的cfDNA浓度。相对于患者的cfDNA，供体来源的cfDNA的含量的升高表明更多的供体细胞死亡并且可能发生急性细胞排斥。因为这些测试能够检测到早期细胞排斥反应和死亡，dd-cfDNA可以更频繁地，定量地和更安全地检测免疫排斥反应。

PiperJaffray认为移植排斥液体检测是一个20亿美元的潜在市场，肾脏占移植市场的大部分。美国主要有三家公司在开发相关检测。CareDx的心脏cfDNA测定试剂盒已经作为研究用途商业化，作为其临床Allomap基因表达测试的辅助手段使用。最近，CareDx计划推出其肾脏cfDNA测试 [1]。

其它公司，如Chronix Biomedical 和 Transplant Genomics也在开发肾脏dd-cfDNA检查。

【肿瘤液体活检】

相比NIPT，肿瘤液体活检整体上还处在早期阶段。

肿瘤液体检测可以细分为：肿瘤早期筛查（15B），靶向药物伴随诊断 (1.7B)，患者病情跟踪检测(5B)，患者复发追踪检测（6.9B）。PiperJaffray分别给出了市场潜力预期。

肿瘤游离DNA（ctDNA）的发现远早于胎儿游离DNA（cellfree fetal DNA），但在市场开发上，至少迄今为止，NIPT要比肿瘤液体检测成功得多。肿瘤液体活检最近的加速，也部分受到了NIPT市场快速成长的激励。当然，肿瘤液体活检的市场潜力要大得多。美国至少有超过38家公司在开发肿瘤液体活检技术，如Guardant Health Inc., Trovagene Inc.,Genomic Health Inc. 和 Foundation Medicine Inc.等。发展最快的方向是肿瘤液体活检伴随诊断，Roche的非小细胞肺癌EGFR敏感突变试剂盒终于在2016年中获得FDA的审批，正式开始兑现肿瘤液体活检的潜力。肠癌的KRAS突变液体活检伴随诊断有望今年提交FDA批准。但是，伴随诊断与肿瘤早期筛查相比，只是一个较小的市场。大家争议最大的在于肿瘤早期筛查到达是多大的市场，这也决定了液体检测容量的上线。当然，我们说的千亿美元的白日梦（pipedream）也主要是指这一部分。

关于靶向用药伴随诊断与跟踪检测，我们前面介绍过 [2]，这里主要讨论肿瘤早期筛查这一最具争议部分。

我发现，对肿瘤液体早筛热情最高的多数是IT技术出身的，包括最近获得10亿美元注资的从Illumina剥离出来Grail公司的总裁，Jeff Huber，之前是谷歌多年的高管，认为这是一个74亿人的市场。Grail计划最早于2019年推出1000美元的早期肿瘤液体检测产品，（最好是通用试剂盒）。这个，加一下，还不止是千亿的市场呢！而Grail最大投资者包括亚马逊的总裁Jeff Bezos，微软的BillGates等。Gates 最近吐槽，如果重新选过，他钟爱的三个方向之一就是生物技术，看来Gates计划投个潜力是追梦级的。

卢煜明教授开创了无创产检NIPT的先河的同时，也是坚定的肿瘤液体早筛的支持者和实践者。卢教授的目标很明确，“利用每年的血液常规检测，发现癌症，在它是可治愈的早期！Anannual blood test that finds cancer while it’s curable.”这需要大量的临床数据来验证肿瘤液体早期筛查的可行性。为此，卢教授针对中国国情，选择了肝癌和鼻喉癌作为突破点，开展了全球最大的临床跟踪早期肿瘤筛查。对于肝癌，卢教授正在跟踪1000名乙肝患者，定期进行血检DNA，用来比较分析，能否在超生检测到肿瘤之前用ctDNA的方法首先检测到。据卢教授报道，肝癌液体活检技术的灵敏性可达85% [9]。

另外一个更大的临床试验是只在南方中国人群中高发的鼻喉癌。鼻喉癌的致癌因素可能综合了吃咸鱼，喝高温煲汤，病毒感染和特定的基因变异等，使得中国南方人群成为高危人群，发病概率高达六十分之一。研究计划招募20，000健康的香港中年人。最初完成的10，000初检跟踪，发现了17例鼻喉癌患者，其中13例处于最早的一期。检测的灵敏性高达96%。而这些一期患者如果不参加ctDNA早期血检，很可能没有发觉自己已经是鼻咽癌早期。从卢教授的初步结果来看，前景的确不错。我们还需要更长的时间，也许5-15年，来验证，筛选，完备技术和完善临床数据。

可是，有人等不及了，Pathway Genomics在没有经过FDA批准的情况下，开始销售其早期肿瘤检测试剂盒给健康人群，结果收到FDA的警告信，称其在没有科学证明的前提下推出此类检测试剂盒，可能对大众的健康是个威胁。再次给FDA点个赞，急功近利要不得。显然，FDA对肿瘤早期液体活检筛查的推行还没有准备好。而液体活检的早筛也的确有诸多硬伤：

• 测序的灵敏性可能还不够。现在的测序技术勉强能够测试晚期肿瘤患者的ctDNA。对早期肿瘤相对很小的情况下，分泌到血液中的ctDNA的量也会大大减少，难以准确地检测到致癌突变和其它变化。

• 检测到了致癌驱动突变，并不意味着就有肿瘤发生，可能会有较高的假阳性。

• 即使发现突变，预测到肿瘤发生，确定肿瘤的发生位置也不容易，特别是在早期。

• 最后，发现确认了的早期肿瘤，如何干预治疗才不是过度。

• 还有，说服支付方，医生，健康人群使用这些检测也需要大量非常积极的临床数据的支持。

结语

总之，肿瘤液体活检早筛，有潜力会像NIPT一样给人们带来颠覆性的健康医疗体验，也可能只是一个美好的’白日梦‘。答案可能还需要5-15年才能揭晓。毕竟，肿瘤不是一种疾病，而千千万万种不同的病因造成的异质病。

除了上面提到的cfDNA在液体活检中的应用，还有许多其他的检测手段，如游离肿瘤细胞（CTC），外秘体（exosome）等还处在较早期的应用阶段。其它的应用领域也开始启动。期待液体活检领域给我们带来更多新技术，新应用，新便利，更多的梦想变成现实。

参考文献

1. Piper Jaffray:The2015 Liquid Biopsy Report.

2. 厉害了，肿瘤液体活检！cfDNA伴随诊断成功案例分析。药时代， 2017-2-12。

3. 10 Breakthrough Technologies 2015 - MIT Technology Review.

4. Bloomberg news, 2016-4-6. Bezos, Gates Chase Dream of a Blood Test That Detects Cancer---Cancer Blood Test: A $200 Billion Market or Just "A Pipe Dream"?

5. Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum. Lo YM, Corbetta N, Chamberlain PF, Rai V, Sargent IL, Redman CW, Wainscoat JS. Lancet. 1997，350(9076):485-7.

6. Prenatal Diagnosis Innovation: Genome Sequencing of Maternal Plasma. Wong FC, Lo YM. Annu Rev Med. 2016，67:419-32. Review.

7. The Long and Short of Circulating Cell-Free DNA and the Ins and Outs of Molecular Diagnostics. Jiang P, Lo YM. Trends Genet. 2016，32(6):360-71. Review.

8. Noninvasive prenatal diagnosis: from dream toreality. Lo YM. Clin Chem. 2015 Jan;61(1):32-7.

9. Lengthening and shortening of plasma DNA in hepatocellular carcinoma patients. Jiang P, etal.Proc Natl Acad Sci U S A. 2015, 112(11):E1317-25.

10. Origins, structures,and functions of circulating DNA in oncology. Thierry AR, et al. Cancer Metastasis Rev. 2016，35(3):347-76. Review.

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本文独家首发于微信公号《药时代》（原《医药研发社交平台》）。

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作者： 紫薯

出处： 药时代（ID：drugsns）

编辑：Walker   配图：网络

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