结直肠癌的化疗、靶向疗法、免疫疗法与“边际”效应
撰文 | 紫薯
2017年10月15日
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结直肠癌 (CRC) 是美国的第三大肿瘤。美国癌症协会预测，2017年患病人数为95,520，死亡人数为39,910。在国内常见恶性肿瘤死亡中，结直肠癌患者在男性占第五位，女性占第六位。大部分结直肠癌起因为生活习惯及老化，少部分为遗传疾病。
结直肠癌属于典型的人们提到的“富贵癌”，发达国家的发病率高于不发达的国家。不同国家的发病率相差可达60倍。国内结直肠癌发病率连续二十几年一直在增加，与人们的生活水平提升呈正相关。
结直肠癌的标准疗法
中早期结直肠癌的主要治疗手段还是手术切除，具有较高的治愈率。
对于晚期转移的患者，化疗还是标准疗法。以5-FU为主的化疗组合 (联用卡培他滨capecitabine、奥沙利铂oxaliplatin、伊立替康irinotecan，等) 的普及大大了提高晚期肠癌的生存率。平均生存时间从5个月延长到15个月。
靶向疗法（主要是EGFR或VEGF抗体）与化疗联用，进一步提高了晚期患者的获益。平均生存时间逐渐提升到了25-30 个月。
免疫疗法的最近获批 (2017年3月23日) 增加了结直肠癌新的治疗手段。默沙东的PD-1抗体Keytruda成为第一个按基因缺陷而不是发病部位的抗癌药物。获益最大的即是结直肠癌，其微卫星不稳定性高（microsatellite instability-high，MSI-high）或错配修复异常（mismatch repair， MMR）的患者相对较多，Keytruda在这部分患者的应答率为36%[1,2]。MSI-high占到结直肠癌的5-15% (晚期患者约为5%)。其中与生殖遗传相关的错配修复异常（ mismatch repair， MMR，Lynch syndrome，初始主要为早期）占约3%，而体细胞突变的相关途径占12% [3]。
我们这里主要汇总结直肠癌独特的 “边际效应” (sidedness effect)。同时，探讨边际效应对临床标准实践的影响能否进一步提高晚期结直肠癌的生存获益，比如平均生存期再延长5个月？
左右肠癌的生物学及临床差异性
事件起源之一为三年前开始的一个叫CALGB/SWOG 80405的美国联邦政府资助的临床试验，共有1,137名结直肠癌患者参与，比较EGFR的单抗cetuximab，和VEGF的单抗bevacizumab (Avastin)，分别与化疗药物组合的获益。结果显示二者总体而言不分高下 [4]。
进一步的分析却发现，右侧肠癌的患者中位生存时间比总体患者少了14个月 (19.4 vs 33.3 个月; 风险比 [HR] = 1.55; P < .0001)。
于是，临床医生开始寻找为什么转移性右侧（近端）癌症的结果比左侧（远端）更糟糕的原因。以及试图回答一系列的相关问题。比如，这个边际效应对所有结直肠癌都适用吗？内在分子机理到底是什么？边际效应影响到临床实践了吗？
一个说法认为，左右结直肠来源不同，右侧来自中肠 (midgut)，左侧的来自后肠 (hindgut)。二者生物学特性有所不同。一般来讲，右侧肠癌患者所占比例较高，约65%。
早期肠癌有边际效应吗？
早期肠癌的边际效应与晚期肠癌比起来，相对不明显。
基于6265名加拿大人群的回顾性队列研究中，右侧肠癌患者中包含更多女性患者，总体年龄更高。但比较左侧，右侧肠癌的总体生存率，二者没有差异[5]。
另一个基于流行病学的追踪检测58801名患者的研究也得出类似的结果，即右侧肠癌包含更多高龄女性患者。左右肠癌的死亡率也没有明显区别 [6]。
总之，迄今为止的数据表明，早期肠癌的发病位置对生存期及治疗的选择没有影响。
晚期，转移性肠癌的边际效应明显吗？
多个临床试验表明，右侧转移性肠癌的治疗效果明显较差。
化疗（fluorouracil (5-FU)）仍然是晚期肠癌的主流治疗方案，更多的时候，临床医生会联合加入VEGF的抗体药物bevacizumab (Avastin)，或者EGFR的抗体药物cetuximab (Erbitux)。
对于一线与化疗组合的对象，到底该如何选择呢？多个类似的临床试验试图回答这个问题。
FIRE-3临床试验数据显示，FOLFIRI (5-FU, irinotecan, leucovorin) 组合EGFR的抗体cetuximab，对于左侧的转移性肠癌的总生存期达到38.7个月，而右侧肠癌仅有16.1个月，左侧肠癌患者获益翻倍还多 [7]。另外一个类似的大型临床试验也显示出类似的结果 [8]。
而对于组合VEGF的单抗，两侧的肠癌均有获益，但左侧的获益更多。对于同样是野生型的KRAS的肠癌患者，左侧的总生存期33.3个月，右侧只有19.4个月 [4].
晚期肠癌的边际效应发生的机理及对临床实践的影响
右侧肠癌含有更多的BRAF或KRAS突变，总体上是不利的预后指标。BRAF 突变在黑色素瘤上是驱动致癌因素，在肠癌却不是。目前的标准治疗方案是化疗三组合(5-FU/leucovorin, -oxaliplatin, irinotecan) 再加VEGF的抗体bevacizumab。
对于免疫疗法，总体上来说，结直肠癌患者的应答率较低。但对于最近获批的广谱型的基于MSI-high 或错配修复缺陷的患者，对于PD-1抗体Keytruda的应答率较高。结直肠癌MSI-high临床患者在不同肿瘤类型中所占比例最高，达到90/149。而右侧肠癌患者含有多数的MSI-H的突变，可以从免疫疗法中获益 [1,2]。
对于左侧的肠癌，针对KRAS野生型的情况，一般使用化疗加EGFR的抗体。同时，有部分左侧肠癌的患者会有HER2的过量表达，可以选择HER2的抗体trastuzumab (Herceptin)。
最新的临床实践指南NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)也明确指出，VEGF的抗体对左右侧的肠癌均可获益，而EGFR的抗体作为一线，在左侧的KRAS/NRAS野生型的患者中推荐使用。
上面的情况均是一线治疗选择。
对于二线，一般推荐化疗加VEGF的抗体。
三线选择则主要推荐在KRAS野生型的患者中使用EGFR的抗体，如果前面还没有使用的话。
末线选择还包括一些前景看好的临床试验，如MEK的抑制剂cobimetinib 加罗氏的PD-L1检查点抑制剂atezolizumab。[9,10]
Emory 大学的临床医生 Christina Wu, 根据自己的临床实践，结合其它文献报道，针对结直肠癌总结了以下几条使用建议 [11]：
右侧肿瘤：一般推荐化疗加VEGF抗体bevacizumab。
左侧肿瘤：化疗加VEGF抗体bevacizumab，而如果是KRAS，或NRAS野生型，推荐化疗加EGFR的抗体。
MSI-high 的肿瘤：多位于右侧，使用PD-1免疫检查点抑制抗体Keytruda。
BRAF突变的肿瘤：多发于右侧，推荐使用联合化疗FOLFOXIRI 加VEGF单抗bevacizumab。
小结：
随着研究的深入，对结直肠癌的边际效应的背后分子机制了解的越来越多。排除各种影响因素后，边际效应仍旧是一个非常靠谱的独立预后指标。
随着针对转移性结直肠癌的治疗选择手段的不断丰富，如何更准确的对症选药显得越来越重要。根据结直肠癌的边际效应背后的致癌分子机理，结合临床实践数据，选择最合理的治疗手段，有望进一步提高患者的生存获益。
参考文献：
1. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Le DT, et. al., Science.2017 Jul 28;357(6349):409-413.
2. https://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm560040.htm.
3. High microsatellite instability (MSI-H) colorectal carcinoma: a brief review of predictive biomarkers in the era of personalized medicine. Gatalica Z, et. al., Familial Cancer. 2016, 15,(3), 405–412.
4. Impact of primary tumor location on overall survival and progression-free survival in patients with metastatic colorectal cancer: Analysis of CALGB/SWOG 80405 (Alliance). Venook AP, Niedzwiecki D, Innocenti F, et al: 2016 ASCO Annual Meeting. Abstract 3504.
5. Association Between Prognosis and Tumor Laterality in Early-Stage Colon Cancer. Karim S et. al. JAMA Oncol.2017 Jun 8.
6. Mortality by stage for right-versus left-sided colon cancer: analysis of surveillance, epidemiology, and end results--Medicare data. Weiss JM. et. al., J Clin Oncol. 2011 Nov20;29(33):4401-9.
7. Randomized comparison of FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: German AIO study KRK-0306 (FIRE-3). Heinemann V, et al: 2013 ASCO Annual Meeting. Abstract LBA3506.
8. Prognostic and Predictive Relevance of Primary Tumor Location in Patients With RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: Retrospective Analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 Trials.Tejpar S, et. al. JAMA Oncol. 2016 Oct 10.
9. Right- vs. Left-Sided Metastatic Colorectal Cancer: Differences in Tumor Biology and Bevacizumab Efficacy. Ulivi P, et. al., Int J Mol Sci. 2017 Jun 9;18(6). pii: E1240.
10. Targeted therapies in colorectal cancer: surgical considerations. Luu C, Arrington AK, Schoellhammer HF, Singh G, Kim J. J Gastrointest Oncol. 2013 Sep;4(3):328-36.
11. http://www.ascopost.com/issues/september-10-2017/sidedness-in-colon-cancer-using-the-data-in-the-clinic/
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