组合物专利无效了就能仿诺华的Entresto？估计还要再等8年

（作者：Gerry Zhao 赵昊，君合律师事务所上海分所专利律师，中国执业律师，专利代理人）

昨天朋友圈里关于“百亿级重磅大药LCZ696遭遇专利阻击，核心专利被宣告全部无效”的帖子刷了屏，有几个好奇宝宝把贴子发给了笔者，问笔者这个怎么看，笔者在这里统一答复下：从现在的情况看，想仿诺华的Entresto？估计还要等8年。

1究竟Entresto是何方神圣

Entresto是诺华开发的心血管类药物，于2015年7月获得了美国FDA批准并于2017年7月获得CFDA批准。根据FDA公开的药品说明书显示，Entresto是一种络合物，结构如下：

小伙伴们要记住了，上市产品Entresto是一种络合物，相当于一种新的分子（感谢智囊团何博士的确认）。

2总体专利情况

笔者根据Orange Book中的专利信息，简单检索了下诺华在中国关于Entresto的专利布局（注，该检索并不涉及除诺华之外的任何第三方的专利，也不涉及未列于Orange Book中的其他诺华专利）。中国一共有两个家族（WO2003059345家族以及WO2007056546家族），共三篇授权专利（CN102091330B、CN101098689B以及CN102702119B）。

3被无效掉的可怜专利--CN102091330B

CN102091330B衍生自WO2003059345家族，其申请号是201110029600.7，优先权日是2002年1月17日，申请日是2003年1月16日，到期日是2023年1月16日（如果仍维持有效的话）。该专利的授权权利要求如下：

1覆不覆盖上市产品

有些小伙伴会疑惑了，这个问题还用讨论？诺华的原研专利，而且又被重点无效掉了，当然覆盖上市产品了。先不要急，听笔者慢慢道来。

这个专利一共有两组独权，第一组独权保护药物组合物，第二组独权保护药物包。第二组独权要求两种物质包含在两个容器中，因此明显与上市产品无关。那么问题就来了，第一组独权是否覆盖上市产品呢？笔者认为，在中国这倒未必。

听话的小伙伴应该还记得，上市产品实际上是两种活性产品的络合物，而该专利第一组的组合物专利可以被理解为仅仅覆盖包括两种活性成分的混合物的组合物。因此，如果最终法院采信上述解释的话，由于上市产品中基本上不存在两种活性成分的混合物，甚至可以说都不存在任何两种分离的活性成分，所以该专利并不覆盖上市产品。相应的，无效掉该专利，意义就不那么重大了。

当然，笔者并未找到法院涉及包含多种活性成分的组合物的判例或者涉及络合物的判例，因此该专利是否覆盖上市产品还需法院最终确定。

2无效决定能否被翻盘

从无效决定来看，症结还是在于源于国外（特别是美国）的发明进入中国之后的水土不服（活性数据问题）。

一般而言，对于联用/复方发明，如果两种活性物质的活性已知并且属于相同或相关类型，而联用/复方之后的活性类型也与单个活性物质相同或相关，那么除非两种活性物质的联用/复方产生了意想不到的技术效果，否则专利就不具备创造性。

回到本案，涉案专利说明书中并没有记载任何数据显示两种活性成分之间能够产生协同作用，并且在无效阶段补充的实验数据也被复审委拒绝用于创造性争辩。那么问题来了，这个无效决定有没有可能被翻盘？笔者认为，还是有机会的。

涉案专利通篇都在强调两种活性物质的联用/复方，而且在说明书的第41-43段明确记载了两者联用/复方所产生的协同技术效果（没有实验数据），因此，本领域技术人员应该能够理解，该协同作用在申请提交时实际上就已经被发明人发现并且公开在说明书中。此外，在申请的第51-63段也记载了如何验证两者的协同作用的实验方法（用了SHR和DOCA-盐大鼠），即，本领域技术人员基于涉案专利的记载能够去验证该等协同作用。基于以上公开内容，考虑到涉案专利既明确记载了效果又明确记载了验证效果的实验方法，那么补充基于该实验方法去验证已经记载了的效果的实验数据，应该予以接受并用于创造性的考量。而且，实际上在无效决定中复审委并没有完全拒绝考虑跟记载的实验相一致的SHR大鼠的数据，只是认为SHR大鼠的数据并未证明协同效果。

综上，笔者认为如果诺华在行政诉讼过程中能够基于已记载的实验方法补充出能够证明协同作用的实验数据，这个案子还是很可能翻盘的。

4仍然坚挺的专利-- CN101098689B以及CN102702119B

这两个专利均属于WO2007056546家族，优先权日是2005年11月9日，申请日是2006年11月8日，到期日是2026年11月8日（如果一直维持有效的话）。这两个专利保护了上市产品的络合物。因此，这两个专利才是诺华保护Entresto的核心化合物专利。

笔者快速看了下这两个专利的申请文件，同样存在数据缺陷的问题。虽然说明书中记载了化合物的合成以及表征，但是并未记载络合物的特别性质（例如，稳定性），因此其稳定性还是存在挑战空间的。不过值得说明的是，虽然复审委/法院近期对于晶型专利的意想不到的技术效果（实际上是对数据）要求非常高，但是对于络合物，两者的态度并不明朗，不排除考虑到络合物的复杂性，能够合成出特别的络合物本身就足以使得其具有创造性的可能。

5总结

即使组合物专利最终被认定无效，对诺华来说也并非是不可接受的损失。真正要仿制Entresto，还需要啃掉络合物那两个专利。这个药最终将走向哪里，让我们一起拭目以待。

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