挑战经典癌症理论！癌症和基因，到底是怎样的关系？

药时代 2021-12-13

The following article is from 上海细胞治疗工程技术研究中心 Author 细胞治疗中心

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1953年，当双螺旋结构第一次清晰地展现在人们面前的时候，人类便开始触摸到上帝之门。1970年，第一个致癌基因被发现；1984年，第一个抑癌基因被发现，人类在癌症认知的道路上突飞猛进。到了2010年，基因测序技术的进步使得小实验室也可以以很低的成本完成基因测序，人类前所未有的触及到基因的秘密，而基因与癌症的认知也在这一段时间突飞猛进。

当我们第一次发现癌症和基因之间关系的时候，人类便开始了癌症征服之旅——我们希望找到癌症和基因之间的关系，一把钥匙开启一把锁，一种特定的基因突变导致某种癌症的发生。前面我们就说过，人类每一次对于癌症认知的更新都会带来治疗的变革，而新的理论，往往会孵化出新的疗法。下面就跟随小编的步伐，一起走进癌症最新的理论进展。

癌症起源：

不顾团体的癌细胞

在遥远的6亿年前，古老的细胞便开始遵循着朴素但是及其有效的法则，这些法则深深地影响着细胞的繁衍和增殖，这些法则帮助细胞们彼此协作，共同生活，就像你现在看这篇文章同时调动了视觉细胞和脑细胞，哪怕是把手机拿在手里这么简单的动作，都是无数细胞共同努力地结果。

这些古老的法则包括：如果我们的遗传物质出现了损伤，则必须立即修复；根据机体的需要决定是否进行细胞分裂；还有一条法则：绝不离开自己应该呆的位置。

看到这些法则，相信你就知道癌细胞的特征了：遗传物质受损没有修复、可以不顾及机体的无限分裂，以及对人类来说最致命的问题：癌细胞是会不断转移的。

当癌细胞开始无限分裂的时候，必须要汲取足够的养分，于是正常的细胞就会发育不良或者直接被饿死；同时不断增大的肿瘤（癌细胞团体）也会挤压正常的细胞生存空间，当正常的细胞被挤压的无处生存的时候，自然无法正常的执行器官的功能，这势必会导致人体的功能衰退；对于早期未转移的肿瘤的来说，治愈率往往可以达到90%，但是癌症一旦转移，微小的病灶根本无法有效的清除，于是在不断地肿瘤复发过程中，人类便这样被耗死。

这个过程曾经被另一位癌症科普菠萝比喻成人类开荒地球的过程：人类一开始只是很小的群体，这个时候地球并没有感觉到人类的存在是个威胁（毕竟人类在大自然面前极其弱小），于是人类开始繁衍壮大，人类多了，其他的动物便少了；地球上有很多系统维持着地球的平衡，比如森林和湿地，然而人类要生存就会不断地开辟新的住所，这一过程就会压缩森林和湿地的面积（像不像癌细胞破坏其他的系统）；而更关键的是：到了一定的水平，人类开始有了更大的能力，便开始寻找新大陆，继续着新一轮的开辟之旅，这边等同于癌症的转移。

当然，人类早早的就开始学会呵护自己的地球，然而你指望癌细胞呵护你，那是痴心妄想。于是人类便开始研究癌细胞是如何诞生和转移，期冀从中找到癌细胞的治疗方法。

经典癌症理论：

单线模型

如果把癌症转移的理论同人类的发展史比较起来，的确可以找到很多相似的地方。经典的癌症发生理论认为：一系列特定的突变导致肿瘤的发生。只有这样，原发肿瘤中的一些细胞才能获得一个或更多的突变，从而具有转移能力。

这真的很有趣，相对于说：如果人类没有蒸汽机，就没有足够的动力去转移，而如果无法造出可以负担人类远航的轮船，人类照样无法克服种种困难到达新大陆。缺少其中关键的任何一环人类都无法去往新的地方，对于癌细胞而言，缺乏了特定的突变就没办法转移。

经典癌症转移理论

然而事实真的如此吗？

随着越来越多的肿瘤测序结果出来，人们发现：即使我们对一个患者的肿瘤细胞进行基因测序，也会发现其中有很多很多的基因突变，而在这个过程中，我们对于肿瘤为什么会转移毫无头绪，因为他们看起来就像是网盘分享随机生成的链接和密码一样，充满了随机性。

癌症的发生和转移真的是随机的吗？

有没有一个（或者多个）特定的基因突变是肿瘤转移所必须具备的条件呢？

癌症发生转移是不是必须要积累一定的基因突变呢？我们可不可以找到癌症转移的时间节点呢？

中间发亮的为正在分裂的肝癌细胞

带着这一系列问题，科学家们开始了新的癌症探索之路。

新癌症理论：

分支模型

从2010年开始，耶鲁大学公共卫生、生态与进化生物学学院生物统计学副教授Jeff rey P. Townsend携手耶鲁大学公共卫生学院与病理学家David Rimm、遗传学家Richard Lifton以及药理学家Joseph Schlessingerkai开始了一段漫长的癌症探索之路。而在最近，这项最新的研究成果终于展现在了我们面前，而由此带给我们的，是癌症发展的一个崭新的理论：癌症的分支模型。

在对40例来自于13种不同类型癌症患者肿瘤样本进行分析后发现：来自健康人、患者的样本或者多个癌组织的不同基因序列中，存在数十种至数千种不同的突变。

长期以来，线性模型促使肿瘤学家寻找他们认为是决定转移的突变，然后他们可以用靶向药来治疗。但实际上，经典的线性模型并不符合患者的癌细胞进化数据。转移性继发肿瘤的肿瘤树分支几乎是从原发肿瘤中随机萌发的，而不是由一个或更多的关键突变诱发的。这些发现表明，转移并不需要某些特定的突变，靶向肿瘤发展的驱动基因，可能是癌症治疗最有效的策略。

线性和分支理论的比较

如果和人类开辟新航路类比的话，就是我们并没有找到蒸汽机，也没有看到很先进的船只（特定的癌症突变），但是我们确实走到了新大陆（癌症转移了）。而我们开发新大陆的原因有很多种（随机导致转移的原因），我们可不可以针对这些原因来进行治疗呢？

很显然，经典的癌症理论更倾向于寻找可以导致癌症发生的特异性靶点，但是随着肿瘤样本的累积和更多的基因检测结果出来，发现我们找不到确切的可以导致癌症转移的特定基因突变，而分支理论则提出我们可以针对驱动癌症转移的基因进行治疗。

另一个很关键的问题——时间。就像我们现在已经不敢想象10年后的生活一样，因为我们的发展速度实在太快，但是到底是什么技术的出现还是各种各样的因素出现导致发展突飞猛进我们同样不知道。对于癌症亦是如此：第一个癌细胞分裂是如何出现的，又在哪天会突然爆发式的猛烈增长，我们都不清楚。

而关于癌症为什么会转移以及转移到何处，研究人员给出了一个不错的解释：

我们推测：随着可以推动肿瘤形成的突变基因越来越多，到了后面，就变成了一个数字游戏：肿瘤细胞越多，肿瘤转移的可能性就越大。

这又是很巧合的一件事情：人类多了，就开始想办法移民，移民火星，移民外太空。

那么我们不妨大胆的设想一下：人类在移民的时候会去寻找和人类当前居住环境相似的星球，有着相同的水、大气组成；那么癌症转移是不是也会去寻找和自己突变基因类似的组织呢？看似随机的转移是不是也有着一定的内在规律可以相互联系？或者说，有些地方癌症可能是转移过去的，但是因为不符合生存条件癌细胞死掉了呢？

当然，这些都是我们对于肿瘤转移的一些设想，需要更多的实验室证明。但是目前的研究已经告诉我们：癌症的发生发展是一部宏大的历史，绝不只是我们之前想象的那种单线条的发展模式，它可能更像是一颗巨大的树：不仅有着众多的枝丫和树叶，同样有着扎根于地下我们看不到的粗壮树根。

征服癌症，绝非一朝一夕，但我们一直都在前行。从手术，到放化疗再到靶向药再到目前大热的 PD-1和CAR-T等细胞免疫治疗，随着研究的不断深入以及癌症转移机理的了解，在不久的将来，或许癌细胞就会像现在的地球和人类一样：可以维持良好的关系，和谐共存。（当然我相信：我们会更想直接把癌症灭掉）

参考资料:

The cancer tree.