重磅！Nature发表PD-1/PD-L1的最新趋势。君实、信达、恒瑞开发的中国PD-1被点赞！

老药药时代 2019-12-11

药时代编者按：

2019年11月4日，《Nature Review Drug Discoveries》发表文章，“Trends in clinical development for PD-1/PD-L1 inhibitors“（作者：Jia Xin Yu, Jeffrey P. Hodge, Cristina Oliva, Svetoslav T. Neftelinov, Vanessa M. Hubbard-Lucey & Jun Tang）。药时代进行编译，供感兴趣的朋友们个人谨慎学习参考。

图片来源：Nature Review Drug Discoveries

现在，靶向PD-1/PD-L1的单克隆抗体（mAb）药品已是16种不同类型的癌症和与肿瘤所在组织无关的适应症的标准疗法。自从本文作者于2017年9月进行首次PD-1/PD-L1试验格局调查（Ann. Oncol. 24，84–89; 2019）以来，FDA又授予了PD-1/D-L1药物23项批准， 4款新的PD-1单抗上市，使全球市场PD-1/D-L1药物总数达到9个。这些成就得益于肿瘤学领域一些最大的临床试验项目。本报告分析了PD-1/PD-L1单抗的临床试验的现状。

PD-1/PD-L1单抗的临床试验趋势

自2006年以来，全球已启动3,362个试验来测试PD-1/PD-L1单抗作为单药或与其它药物组合，截至2019年9月，其中2,975个仍在进行中，计划招募50多万名患者。与作者在2017年9月进行的首次调查相比，多了1,469项活跃的临床试验，涵盖了大多数癌症类型和所有的治疗方案（图1）。

图1：PD-1 / PD-L1抑制剂在2017年和2019年的临床试验格局。在过去的2年中，四种新的PD-1单抗。它们是：赛诺菲与再生元制药联合开发的cemiplimab（商品名Libtayo）、信达生物的信迪利单抗(英文名Sintilimab，商品名达伯舒)、君实生物的特瑞普利单抗（Toripalimab，拓益）、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗(Camrelizumab、SHR-1210、艾瑞卡)。此前，六种针对PD-1或PD-L1的单抗已经在市场上出售。2019年9月，涉及PD-1/PD-L1单抗的进行中的试验为2,975例，而2017年9月为1,506例。（来源：参考资料1）

目前，有76％的活跃试验在测试PD-1/PD-L1单抗与其它癌症疗法（例如免疫肿瘤疗法、靶向疗法、化学疗法或放射疗法）的联合治疗方案。近年来，在临床试验领域中从单一疗法向联合疗法的转变已使得FDA批准了14种联合疗法。重要的是，在过去的两年中，两项新的联合策略获得了批准，它们是：针对肾癌和子宫内膜癌的PD-1单抗和靶向治疗的组合，以及针对肺癌的PD-1单抗、靶向治疗、化疗的组合。

我们发现全球正在测试与PD-1/PD-L1抑制剂组合使用的其它295种药物靶点，在2年中增加了136个靶点（补充图1）。

补充图1：2019年和2017年联合试验的靶点格局。在过去两年中，联合试验的数量翻了一番，增加了136个靶点。（来源：参考资料1）

在过去2年中，三种最常见的组合是化疗（235项新试验），CTLA-4单抗（186项新试验）和靶向血管内皮生长因子（VEGF）通路的疗法（114项新试验）（图2）。这种组合是FDA最近四次批准的基础：两项用于肾癌（帕姆单抗加阿西替尼，和avelumab（Bavencio）加阿昔替尼），一项用于子宫内膜癌（帕姆单抗加仑伐替尼），另一项用于非小细胞肺癌（阿托珠单抗、贝伐单抗和化疗），表明这种联合治疗策略具有潜在的广泛用途。

图2：在过去的两年中启动的包含PD-1/PD-L1抑制剂的新的组合试验。最受欢迎的组合是化疗，其次是CTLA-4抑制剂、针对血管内皮生长因子（VEGF）或其受体VEGFR的试验。OV，溶瘤病毒；TAA，肿瘤相关抗原。（来源：参考资料1）

PD-1 / PD-L1临床试验的规模变小

在试验设计方面，过去6年中，每项试验的计划患者入组人数从2014年的平均每个试验429名患者下降至2019年的每项试验129名患者（补充图2）。

补充图2：自2014年以来，计划的患者招募平均数持续下降。*上表仅使用2019年前三个季度的数据进行分析。（来源：参考资料1）

试验规模的减少与针对主要的癌症类型（例如黑素瘤、乳腺癌、肾癌以及肺癌）的新试验数量减少有关。相比之下，更多的试验针对的是罕见癌症类型，合格患者人数要少得多（补充图3）。

补充图3. 按照不同癌症类型统计，每年启动的新试验的演变。（来源：参考资料1）

中国招募率最高

我们计算了美国、中国、其它六个主要市场（法国、德国、意大利、日本、西班牙和英国）以及亚太地区（澳大利亚、香港、韩国、新西兰，台湾和泰国）每个临床站点的患者招募中位数，使用IQVIA管理的55个已完成或正在进行的PD-1/PD-L1临床试验中的629个临床站点的患者招募率。美国的患者招募率最低，这可能是因为PD-1/PD-L1单抗作为标准疗法的渗透率最高。相比之下，在中国，单药治疗的患者招募率几乎是美国的六倍，联合治疗的患者招募率是美国的四倍（图3）。中国每年有超过400万的新癌症病例，而且大多数中国癌症患者未接受过PD-1/PD-L1，这意味着中国有资格参加临床试验的患者人数最多。

实际上，与其它获批准的PD-1/PD-L1单抗相比，中国公司在中国上市的三个PD-1单抗的临床开发迅速（26-45个月），这些临床试验的快速招募发挥了作用。由于中国已加入了ICH，因此在中国进行的试验产生的数据可能会支持在其它ICH成员国的上市申请。全球PD-1/PD-L1药物开发者应充分利用这一宝贵的患者资源来加速临床开发。

图3：在不同国家或地区进行PD-1/PD-L1抑制剂试验的中位患者招募率。六个主要市场是法国、德国、意大利、日本、西班牙和英国。亚太地区包括澳大利亚、香港、韩国、新西兰、台湾和泰国。（来源：参考资料1）

结论

PD-1/PD-L1单抗的临床试验领域通过更多的试验、更多的组合、更多的癌症类型而继续发展。在这个领域中，各个学科之间的创新融合已经为患者带来了许多改变实践的治疗方案。随着该领域转向组合疗法，需要针对每种组合策略开发有效的生物标志物以筛选应答的患者。此外，由于大多数接受获批的PD-1/PD-L1单抗治疗的患者会产生耐药性或复发，因此，该领域应更加关注开发针对PD-1/ D-L1耐药性的新型组合。这些新颖的生物标志物和疗法需要在临床试验中进行测试，这些试验需要进一步丰富患者亚群。中国为代表的新兴市场中大量可用的患者可以支持更快的试验招募，这最终将为全球广大的患者带来更有效的PD-1/PD-L1疗法。

药时代将继续密切关注，及时报道。

参考资料：

Trends in clinical development for PD-1/PD-L1 inhibitors（Jia Xin Yu, Jeffrey P. Hodge, Cristina Oliva, Svetoslav T. Neftelinov, Vanessa M. Hubbard-Lucey & Jun Tang）