Fiona Yu专栏 | 赢了反收购战,阿斯利康(AZ)如何称霸药业?
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2014年,新年之后的一个早晨,英国剑桥市保持着千年不变的优雅与宁静。由于世界名校剑桥大学的存在,这座10万多人口的小城市有着不同寻常的历史和文化底蕴。它淳朴的田园风光中点辍着各种时代的建筑,有十五世纪哥特式的,也有十九世纪维多利亚式的,当晨光洒满了田野,大地光彩重生。
一辆银灰色的豪华骄车穿城而过,意境颇像一部新推出的奔驰S系汽车广告。车内坐着一位身着藏青色Scabal面料西服的中年男性,目光内敛而坚韧,不过,他的眼角不经意飘过一丝愁容,透露出忐忑不安的一种心情。于他而言,与如此宁静祥和的环境产生着强烈对比的,是肩上所扛的巨大压力。
虽然他并不敢奢望能够直接听到妻子的声音,他还是给她的手机拨了一个电话。昨天下午,由于肺栓塞突然发作,妻子被送往医院接受紧急治疗。可是,由于整夜加班,早晨又有重要的会议,他一直无法陪伴自己的爱人。谢天谢地,电话接通了,听筒里传来了对方温柔的声音,他的内心随之涌起了一片柔情。虽然虚弱,她的病情已经完全稳定下来了,治疗方案也正在顺利地进行着。如果是平时,他一定会在病床前陪伴自己的爱人渡过这一艰难时刻,但现在不行,因为还有更为重要和棘手的事情等待他去处理。
这位内外交困的男士的名字叫做帕斯卡·索维奥(Pascal Soriot),而他所领导的公司正好和剑桥大学比肩为邻,这就是英国第二大制药巨头阿斯利康(AstraZeneca)。
1999年,瑞典Astra和英国Zeneca两家大制药公司合并成立了AstraZeneca(阿斯利康)。它在全球共有6万名员工,并在英国剑桥和瑞典斯德哥尔摩设有庞大的研发、生产和销售基地。2011年,阿斯利康的销售额约为340亿美元,为历史最高点。可惜这一高光时刻不过昙花一现,由于它的大量明星药品,例如Crestor, Plendil, Tenormin, Arimidex等等开始陆续进入专利断崖期,销售额在接下来几年内一路下滑,一共失去了160亿美元的进项。
屋漏偏逢连夜雨,阿斯利康的几个重点管线药品在三期临床时又惨遭滑铁卢。公司不仅损失了巨额的开发成本,还失去了投资人的信心,股价连连大跌。当务之急,阿斯利康本应该开辟更多的药品管线,增加公司的造血机能。但是,索维奥的前一任CEO并没有采用这种健康的长线发展战略;相反地,此人用削足适履的方式将公司拖入更深的黑洞。为了不让股价继续下跌,这位“前任”竟然动用了数十亿美元去回购公司自家的股票,导致新药研发资金严重缺乏。这就造成了一个恶性循环,药品管线进一步枯竭,缺乏好药可卖,销售便进一步下滑,而股价继续跌落。
无论多么强大的制药公司,一旦无药可卖,必然一败涂地。2012年年底,它走到了究竟是继续发展还是消失的历史拐点上。这时候,53岁的法国人索维奥临危受命,开启了他担任CEO的阿斯利康新时代。
1989年,索维奥在巴黎获得了兽医的学位,虽然这个学历不算耀眼,他的职业发展却步步精彩。毕业后,他从Roussel Uclaf公司澳大利亚分公司的医药代表做起,一步步晋升为企业管理高层。离开Roussel Uclaf后,他执掌过基因泰克,担任过罗氏制药的首席运营官,等等。在进入阿斯利康前的23年职业生涯中,索维奥早已深谙大型药企的运营之道,而且练就了如何规划药品管线的独道眼光。
2012年,索维奥就任阿斯利康CEO后的第一件事情,就是收回了前任用来回购股票的数十亿英镑资金,把它们全部投入到了药品研发中。在他的理念中,肿瘤药物比其它药物面临的竞争更少,而利润更加丰厚。于是,他将公司的资源优先集结在肿瘤药物的研发上。同时,索维奥开始逐步将智能化更高的信息技术引入到药品研发的过程中,比如加速化合物合成的速度、利用结构化学来发现重要的新靶点分子、对研发时可能获得的检测结果进行可靠的预估、研究药物在细胞内的实际代谢情况、应用AI,等等。
在施行了这一系列真正务实的策略之后,阿斯利康开始有了复苏的迹象,它的药品管线中积聚了越来越多的明日之星。然而,当索维奥正在集中精力率领团队打着这场翻身之仗的时候,整个公司,甚至整个英国都没有料到,刚刚走出风雨飘摇状态的阿斯利康,又将面临更大的危机。
2014年年初,由于立普妥(Lipitor)的专利断崖,美国最大的制药巨头辉瑞(Pfizer)不得不将世界老大的位置让给了瑞士的罗氏。不过,它雄风依旧,携雷霆万钧之势对阿斯利康发起了收购之战,整体交易达1170亿美元,为当时制药史上开价最高的一场并购。真正对辉瑞产生吸引力的,不仅仅是阿斯利康刚刚重振的药品管线,也不仅仅是能够帮助其重回王者之位的巨大体量,而是辉瑞可以借此达到合理避税的目的。当时,英国公司所纳的税率是20%,而美国是35%,辉瑞在美国境外的累积利润已经达到了690亿美元左右。如果把这笔钱带回美国,它将要向美国政府交纳242亿美元的巨额税款,但如果收购一家英国公司,它就可以合理合法地将这笔利润转入英国公司,纳税额仅为138亿美元,一下子就能节约下104亿美元。而这仅仅是第一笔利益,未来还能长期享受英国的低公司税率。辉瑞何乐而不为呢?只需要用Excel简单拉一下这些数字,辉瑞就能够有足够的动力要将阿斯利康鲸吞下肚。
帕斯卡·索维奥在英国国会上力证辉瑞的并购对阿斯利康相当不利
绝处逢生 力挽狂澜
索维奥的决定确实是“得道多助”,因为辉瑞动的,不仅是阿斯利康一家的奶酪。一旦并购成功,英国和瑞典两个国家都会面临大规模失业,而美国则会失去巨额税收。这三个国家,或明或暗,都给予了索维奥强大的神助攻。否则,凭借任何公司的“一己之力”,都很难挡住这场溢价50%的并购。为了保住就业,英国议会甚至不顾辉瑞未来每年将奉上的巨额税款,于2014年5月举行了一次听证会。会议上,当年的首相卡梅隆态度坚决地表示,必须要让本来属于英国的一切继续全部留在英国,包括就业机会和药品研发的核心科技。
面对多方阻挠,辉瑞不得不撤回了恶意收购的计划。
经此一役,索维奥才真正稳定住了阿斯利康的江山,终于可以踏踏实实地将自己一生的抱负寄托于这家伟大的企业。可是,套用一句流行语“理想是丰满的、现实却是骨感的”,摆在索维奥面前,仍然有三大难题:
第一、股价低迷。在辉瑞收购失败以后,那些被挡住了财路的投资人非常不满,股价瞬间下挫了10%以上,这进一步加大了拉升公司股价的难度;
第二、研发风险。将任何一项生物科学发现转化为可以治疗疾病的药物,都会有很大的不确定性。无论在阿斯利康还是其它制药公司,研发失败的消息总是不断传来。索维奥承诺要将销售额提升75%,真的能够实现吗?
第三、大公司的官撩主义。任何一个6万人的大型公司,必然有着大企业种种效率低下的症状,比如机构庞杂、人员臃肿、流程刻板,等等。只要企业的任督二脉不通畅,索维奥的决策自然无法执行到底,任何想法都只是空中楼阁。
为了解决这些难题,索维奥并没有采用见子打子的巷战来逐个击破。他明白要让阿斯利康这头大象灵活地跳起舞来,绝不是在它的外伤上粘几块创可贴那么简单,必须要为它打造一套良性的运营系统,才能够赋予它真正健壮的体魄。于是索维奥挽起袖口,放出了三个绝杀大招:
CEO帕斯卡·索维奥与阿斯利康的员工在一起
为了革除了工作流程中导致效率低下的大量不必要环节,阿斯利康进行了一轮又一轮的机构重组,可这还远远不够。任何一个体量达到了数万员工的药企,办公、研发和生产往往会分散在不同的地方,这种空间的阻隔也会让沟通效率大打折扣。许多大型的制药公司都曾经考虑过要建一个超大研发中心,将研发和创新工作放在同一个屋檐下,从而让彼此的合作更加有效率。可惜许多公司由于受种种条件的限制,并没有任何一家真正实行过这一计划,唯有阿斯利康做到了。
2013年,索维奥决定耗资5亿美元,在英国剑桥开工建造一个占地四个足球场大的全球肿瘤药物研发中心。建成之后,只需用一张门禁卡,研发人员就可自由进出中心内各个部门,寻找到他们需要协作的任何人,大家紧密地工作在一起。
要赋予这幢建筑真正的研发能力,光有硬件是不够的,还需要有配套的软件。而这幢楼最重要的软件,不止是一套承载着阿斯利康整个研发体系的人工智能系统,还有全球赫赫有名的肿瘤专家何塞·巴塞加(Jose Baselga),他才是这幢大楼“CPU“的核心。巴塞加曾经参与了历史上许多著名的癌症药物的研发,如西妥昔单抗、百日咳、曲妥珠单抗和拉帕替尼。2019年1月,他接受了索维奥的聘任,开始领导阿斯利康肿瘤药物的全球研发。
巴塞加于1982年获得了西班牙巴塞罗那自治大学的医学博士学位,在全球顶尖的纽约Memorial Sloan-Kettering Cancer Center(MSKCC)完成了肿瘤学培训,专长的是乳腺癌治疗。他的职业生涯中,曾在麻省总医院担任过主任专家和哈佛医学院教授。2012年,他以首席主任医生的身份回到了MSKCC,同时也成为了康奈尔大学医学院教授。作为一位世界级的公知,巴塞加博士还担任过著名杂志《癌症发现》的联合主编,也是美国有名的抗癌公益组织“Stand Up To Cancer”的主要成员。
2011年,阿斯利康的研发投入只占公司总销售额的15%;到了2018年,这个数字几乎被翻倍提高到了27%。高投入,也产生了高回报。索维奥就任前,药品研发的成功率只有4%,而索维奥就任的2012年至2018年间,成功率就稳定攀升至20%。阿斯利康一直专注于三个主要的治疗领域:肿瘤、心血管/肾脏/代谢疾病(统称为"CVRM"),和呼吸系统疾病。我们先来看一下它的创新研发管线,许多下列药品在药理机制方面都有跨时代的意义:
在这些治疗领域产品中,肿瘤是上市产品中表现最强,也是最多管线药物的领域, 占公司总销售额的40%。目前,阿斯利康在销的产品管线中,有三款药物已经上升为了公司的“今日之星”:
1) Tagrisso(泰瑞沙,奥希替尼):作为阿斯利康销量最大的抗肿瘤药物,泰瑞沙已经成为了针对EGFR突变非小细胞肺癌患者的一线药物。在2018年的销量达到18.6亿美元,增长率高达93%。奥希替尼2019年的销量预计将达30-40亿美元。
2) Lynparza(奥拉帕尼):主要用于卵巢癌,并正在开拓胰腺癌和前列腺癌的治疗。它是阿斯利康最为看好的一款重磅药物,在2018年卖出了6.5亿美元,同比增长116%。2019年的销售额预计为跳跃性增长。
3) Imfinzi:一种PDL1单抗,在膀胱癌和泌尿癌的临床治疗上,它率先通过了FDA的"加速审批"流程,后来直攻三期非小细胞肺癌放化疗后的的一线治疗市场。在研发时程上,Imfinzi比罗氏的Tecentriq出道稍晚,更大大落后于默沙东的“K药”和BMS的“O药”多年。但和辉瑞的PDL1单抗Bavencio相比,它的销售非常不错,未来加入年销售额10亿美元以上的重磅药物俱乐部将不是难事。
除了自主研发,阿斯利康也与其它制药企业积极探索合作机会。2017年,它与默沙东共同开发selumetinib,一种用于神经纤维瘤的MEK 1/2抑制剂。2019年3月,阿斯利康又和日本第一三共公司(Daiichi Sankyo) 签署了69亿美元的协议,共同开发用于乳腺癌和胃癌的三期临床HER-2 ADC药物(Trastuzumab Dreutecan)。针对HER-2这样一个成熟的靶点,以及已有众多公司投入的HER-2 ADC市场,阿斯利康能够开出69亿美元的天价,必然是寄予了厚望。
另外,阿斯利康于2013年从默沙东获得了Adavosertib(AZD1775)的权利。Adavosertib目前正在接受针对胰腺癌、卵巢癌和其它实体肿瘤的50多项临床测试。该药近期的胰腺癌数据尤为瞩目,令人眼前一亮。胰腺癌被称为“癌中之王”,癌细胞在受到化疗和放射线损伤时可以修复自身的DNA,这是导致标准疗法失败的原因之一。Adavosertib是一种Wee1抑制剂,可以阻断胰腺癌细胞中的DNA损伤反应,消除耐药性并增加癌细胞对放化疗的敏感性。2019年下半年,在一项34例胰腺癌患者的Adavosertib与放疗和吉西他滨联合用药的一期临床试验中,结果显示中位总生存期(median OS)为21.7个月,大大地超过了文献上吉西他滨单药使用的结果 (OS一般为12-14个月)。除了延长OS外,无进展生存期(PFS)亦达到9.4个月的中位值,并且耐受性良好。如果目前的数据能在二/三期临床中继续维持,Adavosertib的前景将会非常灿烂。
Adavosertib,即AZD1775的药理作用和化学结构
在CVRM领域方面,阿斯利康主要的在销药品和在研药品有:1) Roxadustat,一种HIF-PH抑制剂,用于慢性肾病引起的贫血; 2) Brilinta,一种用于血栓的抗血小板药物; 3) Farxiga,一种用于糖尿病的SGLT2抑制剂。
谈到Farxiga, 2019年9月份时它带给了阿斯利康一个大大的惊喜。在一个被称为DAPA-HF的三期临床上,该药达到了降低心血管死亡或心力衰竭恶化的主要试验终点,成功地降低了心力衰竭患者的心脏病发作或疾病进展风险。其它几个SGLT2药物似乎也有类似的益处,这可能是这类药物的同类效应(Class Effect)。不过,能在数千人的大型三期临床证明心血管效益,仍是一大利好,有助于阿斯利康进入这个已有多年没有什么新药的巨大心脏病/心力衰竭市场。
此外,2019年6月份,美国糖尿病协会年会上公布的数据显示,Farxiga可以将糖尿病患者因肾功能下降、终末期肾病等的死亡综合风险降低47%。FDA也授予该药快速审批通道认证的资格(Fast Track Designation),此举使得Farxiga在这项影响全世界约2亿人的疾病中得到一个高分。
在呼吸系统疾病领域方面,阿斯利康正在销售和正在研究的药品有:1)基于类固醇的三药组合吸入剂PT010,用以治疗COPD;2)Farsenra,2017年被批用于哮喘的IL-5α单抗;3)与Amgen合作的TSLP单抗Tezepelumab,正处于三期临床开发阶段。
基于稳定而积极的商业表现,2018年年中,阿斯利康的股票也终于被拉升到了比辉瑞当年68美元(55英镑)的收购报价更高的水平。
结语
数百年历史的制药界总是风起云涌,大鱼吃小鱼,甚至大鱼吃大鱼都是司空见惯的事。最近大的并购案例,无论是艾伯维收购艾力健,还是施贵宝收购新基,都不是因为文化和战略的匹配而鸾凤和鸣地走到了一起。其实,这些都是基于重磅药品专利断崖期的来临,紧急之下要挽救公司急速下跌的销售额才促成的“婚姻”,例如艾伯维的Humira、新基的Revlimid,甚至多年前强生的Remicade。这种类型的收购,和辉瑞为了避税而收购阿斯利康也如出一辙。然而,一个公司真正要发展,还是要回归到打铁还靠自身硬的老道理上来,否则,只能够成为一条被吃掉的小鱼。
即使成功率大大提高了,阿斯利康的药物研发仍有失手之时。2019年8月中旬,Imfinzi所参与的NEPTUNE三期临床试验失败了。这个试图使用阿斯利康 PDL1/CTLA4单抗组合在一线转移性非小细胞肺癌上取代传统化疗而做的三期临床,未能在主要试验终点,即延长的总生存期上击败化疗。就此,阿斯利康在四期肺癌的IO疗法上与”K药”和 “O药”一较长短的愿望顿时幻灭,而其Tremelimumab (CTLA4单抗) 的未来发展方向,也將更为不明朗。
此外,阿斯利康于2016年以40亿美元高调收购了Acerta公司Calquence(一种BTK抑制剂)55%的控制权,但其表现并不出色。经过三年的持续性研发, 它只在2017年底获得了一个小适应症套细胞淋巴瘤(MCL)的审批上市,2019年第2季度,它的销售额竟然不足一百万美元。幸运的是,2019年11月它终于被FDA批准用于 CLL白血病,希望它的销售业绩将随着时间的推移而改善。
【附图】阿斯利康于2019年10月公布的最新一版药物管线
1.https://en.wikipedia.org/wiki/AstraZeneca
2.https://en.wikipedia.org/wiki/Jos%C3%A9_Baselga
3.https://en.wikipedia.org/wiki/Pascal_Soriot
4.https://en.wikipedia.org/wiki/Pfizer
5.https://www.astrazeneca.com/
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