可以召唤DC的T淋巴细胞——一加一大于二的选择

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本文作者：细胞中心白泽转载自：上海细胞治疗工程技术研究中心药时代获得授权转载。

肿瘤的免疫治疗正逐渐兴起，除了我们相对熟悉的PD-1/PD-L1类免疫检查点抑制剂，免疫细胞治疗也正在逐步走上肿瘤治疗的舞台。
 目前肿瘤免疫细胞治疗中，TCR-T与CAR-T占比最多。两种治疗方式都是通过过继性细胞回输治疗，即采集患者外周血中的T细胞、体外培养改造、最终回输入患者体内。这些经过改造的T细胞，可以特异性的识别并结合肿瘤表面抗原，进而对其执行准确的杀伤，但两者的识别方式还是略有不同的。

TCR-T与CAR-T治疗示意图

 TCR-T（T细胞受体嵌合-T细胞）是对T细胞原有的TCR（T细胞受体）进行改造，达到对肿瘤细胞的定向消除。TCR可以识别细胞表面的抗原肽-MHC-1（主要组织相容性抗原-1）复合物，从而判断其是否为需要清除的“目标”，而通过对TCR识别的“触手”稍加“修理”，我们可以获得“特别关照”某类肿瘤细胞的T细胞——即TCR-T。

图为TCR结构：TCR由α和β两条肽链组成，每条肽链都有可变区、恒定区、铰链区、跨膜区、胞质区几个部分。其中可变区（VH）是抗原识别的主要部位

CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）对T细胞的改造，相比于TCR-T要更为复杂。TCR是T细胞表面原有的识别受体，而CAR则是通过基因改造，表达在T细胞表面的人造抗原识别受体，这使得CAR-T可以突破MHC-I的限制，直接对肿瘤表面抗原进行识别，特异性杀伤能力更加的“老辣”，并在血液肿瘤治疗的领域取得了不俗的成绩。目前，已有两款自体CAR-T产品经FDA批准上市，分别是Novartis的Kymriah和Gilead的Yescarta。 

图中左一为TCR，其后分别为四代的CAR-T结构示意，主要可分为抗原结合区、铰链区、信号传导区几部分

不过尽管过继性细胞治疗在肿瘤领域取得了一定的突破，但仍不乏重重挑战，如这些回输的免疫细胞在肿瘤组织中浸润率低、肿瘤免疫抑制性的微环境、以及抗原的异质性等等。 为了突破这些瓶颈，人们提出了很多办法，其中不乏改善肿瘤内源性免疫以提高抗肿瘤活性的方法，例如经过对免疫细胞进行改造，使其表达分泌抗肿瘤相关的细胞因子，从而增强肿瘤的内源性免疫。 通常，这类细胞因子大多是PD-1/PD-L1抗体类的免疫抑制剂，通过解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制来恢复免疫；或是IL-12类免疫因子，可以促进T细胞的增殖及分化强化免疫。而近期的一项研究则独辟蹊径的从DC细胞着手，来驱动免疫系统向实体瘤进攻。 

文章发表在《Nature》子刊（《Nature immunology》

 
研究人员对T细胞进行了改造，使其可以分泌一种DC（树突状细胞）生长因子——FIT3L（Fms-like tyrosine kinase 3 ligand）。 

图为T细胞改造的过程

作为特异性免疫细胞的一种，T细胞需要抗原提呈细胞来激活，而DC就是一种专职的抗原提呈细胞，它可以吞噬掉那些有威胁的“异己”，并将其抗原表达在自己的细胞表面，提呈给T细胞。而T细胞在接受到这些抗原信息后，会开始增殖、分化出针对携带这些抗原“异己”的进行特异清除的效应T细胞。 

图为分泌FIT3L的T细胞对肿瘤生长的抑制

而这些携带FIT3L基因的的T细胞在进入肿瘤组织后，会分泌出FIT3L来扩增肿瘤内DC细胞的数量，这些D被增殖激活的同时，也会进一步的将肿瘤表面抗原扩散，反向激活更多的T细胞来清理肿瘤组织。此外，这种方式与免疫激动剂和4-1BB抗体同时使用时，抗肿瘤的效果会进一步被放大。这项实验的成果也为细胞的过继性治疗提供了一个新的思路。 

参考文献：

Junyun Lai. Adoptive cellular therapy with T cells expressing the dendritic cell growth factor Flt3L drives epitope spreading and antitumor immunity. DOI:10.1038/s41590-020-0676-7

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