1个百年神药&2个百亿品种&4个重磅药物，抗栓的未来仍大有可为！

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不久前，Nature Reviews  Drug Discovery 对血栓药物在研状态进行了汇总，实际上，每年该高影响因子期刊均会对血栓方向的药物进行分析汇总，足可见血栓对于人类健康的破坏之大！至今，血栓领域已产出1个百年神药、2个百亿品种、4个重磅药物，以及众多进入临床阶段的后备力量，市场容量不可小觑！！！

  百年神药&登上月球：阿司匹林

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“假如身处荒岛，如果选择随身携带某种药物的话，那么最可能想到的就是阿司匹林......”阿司匹林、青霉素、安定，被称之为医药历史三大经典杰作，1897年诞生的神药“阿司匹林”，至今已有120年以上的历史，“简单”的解热、镇痛、消炎作用，已经在人们的日常生活中无人不晓，而更重要的抗血小板作用，使其获得更为重要的适应症“心脑血管疾病的二级预防及高危患者的一级预防”，现如今，已成为老年血栓患者的日常预防用药。阿司匹林，其开发公司拜耳，在历经3个世纪的发展至今，仍为全球顶级制药公司，如同其手头经典药物阿司匹林一般，经久不衰！
图1：拜耳公司的阿司匹林（图片来源：https://www.bayer.com/）

  百亿级别：氯吡格雷&阿哌沙班

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氯吡格雷，波立维，可谓家喻户晓，为P2Y12受体拮抗剂-抗血小板药物。自上市至今，原研品种仍为重磅级别品种，且于2009年和2011年的全球销售额均近于100亿美元，但正所谓“既生瑜何生亮”，在当年同为心血管领域药物的神级药物“立普妥”，多年占据全球销冠地位，使得波立维只能居于榜眼或探花的地位。不过，虽然没有在国际市场一夺销冠的头衔，但凭借连续多年的高附加值，原研厂家赛诺菲也是因此而赚的盆满钵满。同时，在中国市场，氯吡格雷曾连续多年获得国内小分子药物销冠，代表企业信立泰也因该支柱品种，赢得了多年的资本积累，为后续心血管领域药物的布局，及创新药物的开发，奠定了坚实的基础。

图2：国内氯吡格雷重要仿制品种-泰嘉（图片来源：http://www.salubris.com/cpzx/list_17_oneid_3.html）
阿哌沙班，为血栓领域近年来另一突破百亿美元的小分子药物，不同于前辈氯吡格雷的是，1）为抗凝剂，用于治疗静脉血栓；2）成功登顶小分子药物销冠。但，同样美中不足的是，氯吡格雷的鼎盛时期遇到了立普妥，而阿哌沙班却赶上了大分子药物的整体繁荣。不过，还是要简单说一说阿哌沙班，作为FXa抑制剂，尤其是在代表药物利伐沙班的基础上，可以实现突破性升级，并连续2018/2019两年跻身小分子药物销冠，将大批抗肿瘤药物甩在身后，BMS公司的开发策略，绝对可以写进教科书。PS：在波立维的商业化过程中，BMS也有参与！
图3：阿哌沙班官网页面（图片信息：https://www.eliquis.bmscustomerconnect.com/）

  4个重磅药物（利伐/替卡/达比/依诺）

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NO.1：利伐沙班/2019销售NO.10（68.62亿美元）利伐沙班，是首个FXa小分子抑制剂，开发公司为拜耳，一经推出便盖过老前辈华法林、肝素的势头，且领跑抗凝药物市场多年。利伐沙班最早的获批时间为2008年，而美国FDA批准时间为2011年，我国批准时间为2014年，近5年的销售额整体呈稳定增长状态，5年的总销售额近300亿美元，且多年位列全球专利药品销售前10。

图4：利伐沙班官网页面（图片来源：https://www.xarelto.com/）
NO.2：替格瑞洛/2019销售NO.83（15.81亿美元）替格瑞洛，当前被认为是最有可能替代前辈氯吡格雷的药物，二者虽然都是P2Y12受体拮抗剂，但替格瑞洛为可逆结合型，而氯吡格雷为不可逆型。替格瑞洛的原研开发公司为阿斯利康，美国最初的上市时间为2011年7月，适应症为急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛/非ST抬高性心肌梗死/ST抬高性心肌梗死）。销售额方面，2017年突破了10亿美元大关，整体处于缓慢增长的状态。该品种于国内，除阿斯利康的原研品种获批外，深圳信立泰的泰仪已经获批生产，而注册申报的企业多达30多个，包括东阳光药、江苏恒瑞、正大天晴、丽珠集团等大型国内制药企业。
图5：国内替格瑞洛重要仿制品种-泰仪（图片来源：http://www.salubris.com/cpzx/list_17_oneid_3.html）
NO.3：达比加群酯/2019销售NO.86（15.17亿美元）勃林格殷格翰开发的FIIa抑制剂，最早的上市时间也是2008年，美国的批准时间为2010年，获批适应症为用于接受择期全髋关节置换手术或者全膝关节置换手术的成人患者的静脉血栓栓塞的一级预防。上市至今，虽然很快突破10亿美元大关，但近5年的全球销售额均在10~20亿美元之间，较于利伐沙班，并未大热大卖。而该品种于国内的仿制，正大天晴的达比加群酯胶囊已于2020年3月获批生产，且为视同通过一致性评价品种；而该品种于国内的仿制注册申报企业超过20家。
图6：原研达比加群酯的3个规格（图片来源：https://www.boehringer-ingelheim.com/products）
NO.4：依诺肝素/2019销售NO.89（14.92亿美元）依诺肝素钠，最初由法国Rhone-Poulenc Rorer（后与德国Hoechst合并组建赛诺菲）开发，是由猪肠粘膜提取的肝素钠，经酯化后得到的肝素苄基酯钠衍生物，再通过碱裂解生成的低分子量肝素钠。低分子肝素临床疗效优于肝素，为不争事实，且在已上市的众多低分子肝素药物当中，依诺肝素钠凭借其上市多年的疗效优势，一直保持重磅级别的销售额。
图7：赛诺菲/克赛（0.6）（图片来源：https://www.315jiage.cn/x-XueYeXi/149303.htm）

  候选药物还在前赴后继

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除上述全球销量非常可观的抗栓明星药物外，还有一些已经上市且被业内常作为对照的抗栓药物，如氯吡格雷之后的普拉格雷、GP IIb/IIIa的阿昔单抗/替罗非班、PAR-1拮抗剂沃拉帕沙、利伐沙班之后的艾多沙班/贝曲沙班，等；他们的表现虽不及上述明星药物，但在抗动脉血栓和静脉血栓的道路上，还是弥补了很多适应症方面的不足，在此不再深究。
图8：当前抗血栓药物的靶标（图片来源：https://doi.org/10.1038/s41573-020-0061-0）
接下来将重点介绍下2020年Nature Reviews Drug Discovery发布的一遍综述性文章所介绍的血栓方向新靶点及药物开发情况，抗血小板新进展大体如下图所示。
图9：当前抗血小板药物有待进一步开发的靶标（图片来源：https://doi.org/10.1038/s41573-020-0061-0）
抗血小板靶点方面主要集中于PAR-1（新拮抗剂不在遵循已上市药物沃拉帕沙的足迹）、PAR-4（BMS公司有多个药物进入到临床阶段，但进展不是很快）、PI3Kβ（该靶点当前已有药物上市，但更多的是靶向于肿瘤）、GPVI（开发的药物为大分子融合蛋白）、vWF（最快进展到II期）...上述靶点，笔者认为可开发性较强的还是当属PAR，包括PAR-1和PAR-4，成药的可能性相对较强。
图10：进行中的抗血小板候选药物临床状态（图片来源：https://doi.org/10.1038/s41573-020-0061-0）
抗凝方面，自然还是围绕着凝血瀑布来开展，但不再是FXa和凝血酶了，更多的方向是靶向其他靶点因子，大体如下图所示。
图11：当前抗凝药物有待进一步开发的靶标（图片来源：https://doi.org/10.1038/s41573-020-0061-0）
如上图所示，FVIII靶点进入开发期的品种最高状态为II期，主攻方向为TKA/THA；FIX靶点进入开发期的品种最高状态为III期，主攻方向为ACS；而FXI靶点进入开发期的品种最高状态为II期，不同之处在于品种数量相对较多；FXII靶点进入开发期的品种最高状态为II期，主攻方向为遗传性血管水肿；详情见下图。
图12：进行中的抗凝候选药物临床状态（图片来源：https://doi.org/10.1038/s41573-020-0061-0）

  小结

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综上，即为动静脉血栓领域药物大体情况。如果说血栓仅是心脑血管领域的一个分支，而这个分支的容量即如此之大，那么心脑血管领域实际上仍为严重影响人类健康的重疾，在一定程度上是超越恶性肿瘤的，只不过，大家通常会将其和老年病联系到一起，从而导致主观上的消极对待。近年来，动静脉血栓领域的药物开发从未停滞，如上所述，已有部分靶点被集中攻关，且好多都是大公司在做，甚至都是曾经的团队、曾经的人在布局。而未来，是否会诞生如阿哌沙班、氯吡格雷之类的百亿药物，相信答案是肯定的！
 

参考：

https://www.bayer.com

https://www.xarelto.com/

http://www.salubris.com/cpzx/list_17_oneid_3.html

https://www.eliquis.bmscustomerconnect.com

https://med.sina.com/article_detail_103_2_59310.html

Nature Reviews | DrugDiscovery. https://doi.org/10.1038/s41573-020-0061-0

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