蛋白降解领域再现超1亿美元融资，一文看懂技术要点与研发现状

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2020 年 6 月 16 日，致力于蛋白降解靶向疗法的初创公司 C4 Therapeutics 宣布完成 1.7 亿美元的融资，其中包括由 Cobro Venture 和 Perceptive Advisors 领投的 1.5 亿美元 B 轮融资，以及 2000 万美元债务融资。

C4 Therapeutics 由 Marc Cohen 和 James Bradner 成立于 2015 年，它主要关注基于蛋白降解靶向疗法的癌症治疗，并开创了一种新的定量方法——TORPEDO™ Platform，来发现可靶向导致严重疾病的蛋白质的降解剂。基于降解剂的药物不仅比基于抑制剂的药物更有效，而且可能产生更长期的治疗效果、克服抑制剂可能产生的耐药性。

图丨降解剂与抑制剂的疗效对比。（来源：C4 Therapeutics 官网）

在完成本轮融资后，C4 Therapeutics 将把所筹款项用于推动多种候选药物进入临床试验阶段。联合创始人兼董事长 Marc Cohen 表示，“随着我们公司的主要产品即将进入临床阶段，这笔资金恰逢其时。我们计划在今年年底之前提交第一个 IND，预计到 2022 年底，我们将有四种候选药物进入临床阶段。我们拥有丰富的产品线来应对各种肿瘤领域的适应症，这为我们提供了极大的选择余地。”不过到目前为止，该公司尚未透露主要药物所靶向的蛋白质。

图丨 C4 Therapeutics 研发管线。（来源：C4 Therapeutics 官网）

C4 Therapeutics 和蛋白降解领域的明星公司 Arvinas 一样，其创始人都是本领域内的知名科学家。

Marc Cohen 是 C4 Therapeutics 的联合创始人、董事长兼首席执行官。他同时担任 Frequency Therapeutics（NASDAQ：FREQ）的执行主席和 Cobro Ventures 的联合创始人，拥有多次创业成功的经验。Marc Cohen 拥有哈佛大学的工程学学士学位和斯坦福大学的电子工程学硕士学位，在 Dana-Farber 癌症研究所从事癌症治疗方面的研究。

James Bradner 是 C4 Therapeutics 联合创始人之一，长期从事癌症领域的研究。2010 年，James Bradner 关注到东京医科大学教授半田宏（Hiroshi Handa）团队的一项研究，后者使用沙利度胺作为诱捕细胞中蛋白质的诱饵，发现该药物能够钩住并阻断泛素连接酶的活性，这种抑制作用会影响肢体生长和发育。这一研究为 James Bradner 带来了启发，他意识到，如果沙利度胺与泛素连接酶结合，或许能找到方法来结合相同的连接酶，但要靶向与疾病有关的蛋白质。2015 年，James Bradner 在 Science 上发表新一代基于沙利度胺类似物的 PROTAC 分子，并联合创办了 C4 Therapeutics。不过，次年他就离开了 C4 Therapeutics，出任诺华生物医学研究所（Novartis Institutes for BioMedical Research，NIBR）总裁，并在诺华继续从事 PROTAC 的研究。

C4 Therapeutics 一直以来的合作伙伴包括罗氏（Roche）、渤健（Biogen）以及 Alphabet 等。它在成立初期就已经与罗氏建立了合作关系，签下了 7.5 亿美元的大单。2017 年，该公司又与 Google 母公司 Alphabet 的生命科学部门 Calico 共同宣布，两家公司将合作研发癌症等疾病的新疗法；2019 年，C4 Therapeutics 与渤健宣布了一项新的合作伙伴关系，双方将共同致力于潜在的神经退行性疾病新疗法的治疗（如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症），在这项合作中，C4 Therapeutics 获得了高达 4.15 亿美元的预付款；2019 年，C4 Therapeutics 再次宣布更新与罗氏的合作条款，将为罗氏开发基于靶向蛋白降解的抗癌新药。

聚焦蛋白降解疗法，企业都在做什么？

现阶段，大部分蛋白降解相关公司的技术路径主要围绕 PROTAC 展开，包括 Arvinas、Nurix Therapeutics、Kymera Therapeutics，以及开头提及的 C4 Therapeutics 等。

其中，Arvinas 和百时美施贵宝的两款蛋白降解疗法已经公布了初步的临床数据，并且，有多家公司的多个候选药物也即将进入临床。值得一提的是，C4 Therapeutics 所布局的研发管线非常丰富，如果进展顺利，未来两年内将会有 4 款药物进入临床试验阶段，这一进展在行业内十分抢眼。

 1、Arvinas

Arvinas 成立于 2013 年，是一家致力于开发蛋白质降解新药的生物技术公司，其专有技术为在致病蛋白上附加一个小蛋白标签，诱导细胞内负责 “废物清理” 的蛋白酶体清除这些致病蛋白。2018 年，Arvinas 在纳斯达克上市，成为 PROTAC 领域第一股。

Arvinas 的明星产品是 ARV-110，用于治疗去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），目前处在 1 期临床试验阶段。ASCO 年会上公布的 ARV-110 的 1 期临床试验数据显示了乐观的前景：总计 22 名患有去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的、已经接受过多种前期疗法的患者，接受了不同剂量的 ARV-110 的治疗，在 22 名患者中，20 名患者的前列腺表面抗原（PSA）应答能够被评估，其中 12 名患者接受 ARV-110 的剂量超过 140 mg。在这 12 名患者中，两名患者的 PSA 水平降低超过 50%，这两名患者携带的雄激素受体能够与 ARV-110 结合。

此外，Arvinas 还拥有多种在研药物，包括 ARV-471（用于治疗乳腺癌，目前处在 1 期临床试验阶段）、ARV-766（用于治疗前列腺癌，目前处于 IND 申请阶段）、FTLD-TAU, PSP, ALZHEIMER'S （用于治疗老年痴呆症）、AR Variant Degrader（用于治疗前列腺癌）、MSA, PARKINSON'S （用于治疗帕金森氏症）等。

（来源：Arvinas 官网）

2、Kymera Therapeutics

Kymera Therapeutics 成立于 2016 年，是一家致力于使用革命性技术攻克目前临床缺乏有效治疗手段疾病的生物科技公司。公司致力于推进靶向蛋白质降解治疗技术的发展，即利用生物体自身的蛋白质循环机器来靶向降解失调以及致病蛋白质。2020 年 3 月 12 日，Kymera Therapeutics 完成了 1.02 亿美元的 C 轮融资。

Kymera Therapeutics 的主要药物包括以 IRAK4、STAT3 为靶点的药物，用于治疗炎症、自身免疫性疾病和癌症，目前在临床前研究阶段。此外，它还拥有以 E3 连接酶为靶点的一种药物，目前暂未公开其适应症。

（来源：Kymera Therapeutics 官网）

3、Nurix Therapeutics

Nurix Therapeutics 成立于 2009 年。这家公司具有功能互补的两个专有的泛素 / E3 泛素连接酶平台，它们分别是 “嵌合靶向分子平台”，即利用人体的天然蛋白回收系统来降解导致疾病的蛋白，和 “E3 泛素连接酶抑制剂” 平台，即通过抑制 E3 泛素连接酶，阻碍人体的天然蛋白回收系统，进而升高靶向蛋白的水平。2020 年 3 月 12 日，Nurix Therapeutics 完成最新一轮的 1.2 亿美元融资。

Nurix Therapeutics 的主要产品包括一种以 CBL-B 为靶点的抑制剂（用于治疗肿瘤）和一种以 BTK 为靶点的嵌合靶向分子药物（用于治疗白血病），此外，还有一种以 E3 连接酶为靶点的抑制剂 （用于治疗肿瘤）。

（来源：Nurix Therapeutics 官网）

4、百时美施贵宝

百时美施贵宝公司开发的蛋白降解疗法 CC-92480 源于治疗多发性骨髓瘤（MM）的获批疗法来那度胺（lenalidomide）。它和类似物泊马度胺（pomalidomide）治疗 MM 的作用机制之一是通过与名为 CRBN 的 E3 泛素连接酶结合，导致它降解 Ikaros 和 Aiolos 等转录因子，从而迅速导致多发性骨髓瘤细胞系的死亡，达到抗肿瘤的效果。

该药物目前处于在 1 期临床试验。在试验中，平均已经接受 6 种前期治疗的复发 / 难治性 MM 患者接受了不同剂量和给药方案的 CC-92480 的治疗。试验结果表明，在接受最佳给药方案的 11 名 MM 患者中，CC-92480 达到 54.4% 的客观缓解率（ORR），其中包括一名完全缓解（CR），一名很好的部分缓解（VGPR）。在这一组的患者中，CC-92480 在给药 3 小时之后，就能够将 Aiolos 的水平降低 93%。

（来源：百时美施贵宝官网）

5、诺华（Novartis）

诺华已经成功使用分子间胶技术降解了超过 70 种靶点蛋白，在研发管线中有 10 个研发项目，其中一款蛋白降解疗法已经进入临床前开发阶段，但暂未公布其适应症和靶向的蛋白质。据外媒报道，这款疗法可能会在今年年底之前开展临床试验。

在今年 6 月的 ASCO 年会上，Arvinas 和百时美施贵宝公布的两款蛋白降解靶向疗法的初步临床数据均表现良好，被寄予厚望的蛋白降解靶向疗法在人体试验中首次展示出成功降解靶点蛋白、并且改善患者症状的效果。而且，随着相关公司研发管线不断取得突破，定会有越来越多的候选药物进入临床阶段。

在不远的将来，蛋白降解靶向疗法极有可能将掀起新一波的重磅药物上市潮。

日益壮大的“蛋白降解家族”，为靶点发现提供新路径

在资本市场疯狂“吸金”，吸引多家知名跨国药企布局，蛋白降解靶向疗法究竟有何神奇之处？

此前，生辉曾介绍了最炙手可热的一种蛋白降解技术——PROTAC。（参考阅读：《蛋白降解靶向嵌合体将掀起下一波重磅药物上市潮？多家药企已布局 ！》 ）PROTAC 通过一段具有不同长度的连接分子（linker）将泛素连接酶和靶蛋白的配体连接起来，使泛素连接酶识别并标记特定蛋白质，并将特定蛋白质运送到蛋白酶处进行降解。

大多数传统的小分子药物或单克隆抗体需要结合酶或受体上的活性位点才能发挥作用，据估计，人类细胞中 80％的蛋白质缺少这种位点，这些 80% 的蛋白质一直被认为不可成药。但是，PROTAC“捕获”蛋白质不受这些位点的限制。因此，PROTAC 往往能够靶向传统小分子抑制剂无法靶向的靶点，或者产生小分子抑制剂无法产生的效果。

在近几年，PROTAC 已被证明是最具发展潜力、最具有突破性的药物研发技术之一。

从第一个 PROTAC 分子发现至今十几年来，蛋白降解靶向疗法的发展突飞猛进。一方面，PROTAC 不断改进和完善，并不断接近临床应用，光控靶蛋白降解及其降解剂（photo-PROTAC）、自噬介导的靶蛋白降解及其降解剂（AUTAC）、靶向 TRIM 蛋白家族的降解、基因编码靶蛋白降解剂（BioPROTAC）的出现，丰富了蛋白降解的途径，并提升了蛋白降解的精确度。另一方面，为了弥补 PROTAC 只能降解细胞内靶蛋白的局限性，细胞外靶向降解（ENDTAC）以及靶向细胞外蛋白、可降解细胞外蛋白和细胞膜蛋白的溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）应运而生。这些新的技术在拓展靶标和疾病治疗范围的同时，也为避免 PROTAC 的副作用提供了思路。

（1）光控靶向蛋白降解

PROTAC 的催化特性可能导致不受控制的蛋白降解，引起副作用（如注射部位的皮肤状况恶化），从而限制了 PROTAC 在临床中的应用。而光控靶向蛋白降解（photo-PROTAC）为此提出了一个很好的解决思路，它被称为第三代可控 PROTAC，其引起的目标蛋白降解可以由 UVA 或可见光触发。

图丨几种光控靶向蛋白降解。（来源：Acta Pharmaceutica Sinica B）

在 photo-PROTAC 中，一个光可移动（photoremovable）基团附着在兴趣蛋白配体或 E3 泛素连接酶配体或“连接器”（linker）上，在有外部光照射后，光可移动基团从 photo-PROTAC 上分离，将其转化为活性 PROTAC，用于蛋白降解。photo-PROTAC 比起传统的 PROTAC 来说，在降解蛋白时更加精准可控。

苏黎世大学 Patrick Pfaff 团队，哈佛大学魏文毅教授、Nathanael Gray 教授，西奈山伊坎医学院 Jian Jin 教授，纽约大学 Michele Pagano 教授和 Dirk Trauner 教授等人都在从事光控靶向蛋白降解的研究，目前均已有研究成果公开发布。

（2）自噬介导的靶向蛋白降解

图丨 AUTAC 介导的靶向蛋白降解的机制。（来源：Cell）

2019 年 12 月，日本东北大学的有本弘一教授团队发布论文称，他们发现了一种新型的蛋白降解手段——自噬靶向嵌合体（AUTAC）。AUTAC 由鸟嘌呤与 “弹头” 连接而成，通过诱导线粒体破裂，从而降解靶蛋白。有本弘一团队通过研究发现，不同的 AUTAC 能够成功地靶向并标记特定的细胞内蛋白用于自噬。目前，有本弘一团队正在开发第二代 AUTAC 分子，这种分子的效率至少比一代高出 100 倍。

（3）靶向 TRIM 蛋白家族的降解

三结构域（TRIM）蛋白家族是一个结构保守、进化快速的蛋白家族，在细胞周期、细胞凋亡、分化、代谢、以及细胞对病毒的免疫应答等过程中发挥重要作用。TRIM 蛋白家族具有 E3 泛素连接酶活性。

图丨利用 TRIM21 降解靶向蛋白。（来源：Cell）

2017 年，英国医学研究委员会（MRC）和德国 Max Plank 研究所（MPI）的科学家在 Cell 杂志上公布了关于靶向 TRIM 蛋白家族的降解的新发现。

这项被称为 “TRIM Away” 的技术的核心在于一种叫做 TRIM21 的蛋白。在正常细胞内，一旦出现病毒感染，抗体就会进入细胞，结合病毒，而 TRIM21 能够识别 “抗体 - 病毒” 复合体，并标记它们，随后，蛋白酶体就会把 “抗体 - 病毒” 复合体进行降解。在这项研究中，研究人员将一些抗体引入到细胞内，而这些抗体可以针对细胞内的特异蛋白，形成 “抗体 - 蛋白” 复合体。TRIM21 同样能标记 “抗体 - 蛋白” 复合体，并将其送往蛋白酶体处降解。不过，许多细胞里的 TRIM21 水平很低，不足以执行消除 “抗体 - 蛋白” 复合体的工作，因此需要从外部添加更多的 TRIM21 蛋白。

（4）基因编码靶向蛋白降解

在人体内 600 多种 E3 泛素连接酶中，能应用到 PROTAC 的非常少，为了进一步扩大 PROTAC 的应用范围，需要寻找更多合适可用的配体。科学家们应用基因工程技术，通过基因编码将肽或抗体模拟物构建成 E3 泛素连接酶，用于降解靶蛋白，并将这种技术称之为基因编码靶向蛋白降解（BioPROTAC）。这种技术可以指导选择最合适的 E3 连接酶，但由于这种技术依赖于基因编码，因此仅限于开展化学生物学相关研究应用。

（5）细胞外靶向蛋白降解

图丨 ENDTAC 的作用机制。（来源：ACS Central Science）

PROTAC 的发明人、同时也是 Arvinas 创始人的 Craig Crews 博士，在 2019 年 5 月公布了一种称为 “内源性嵌合体”（ENDTAC）的双特异性小分子。ENDTAC 的一端可结合细胞外的靶点蛋白，一端可结合细胞表面受体（如 GPCR、CXCR7），这种分子通过将需要降解的细胞外蛋白与细胞表面的受体连接起来，触发内吞过程，将靶点蛋白“吞入” 细胞中，通过溶酶体降解。

作为 PROTAC 的重要补充，ENDTAC 创造性地将降解机制扩展到了细胞外，不过，该技术虽然有望应用于与胞外蛋白质降解有关的疾病研究，但其应用性和实用性仍然需要进一步优化。

（6）溶酶体靶向嵌合体

图丨 LYTACs 的作用过程。（来源：ChemRxiv）

2019 年 3 月，斯坦福大学教授 Carolyn Bertozzi 及其团队首先发现了溶酶体靶向嵌合体（LYTAC），他们证实，可以通过利用一种不依赖阳离子的溶酶体靶向受体（CI-M6PR）来捕获细胞外蛋白，并将其运输到细胞内的溶酶体中进行降解。LYTAC 是一种双功能分子，包含一种针对细胞外靶蛋白的抗体，该抗体与 CI-M6PR 的激动性糖肽配体结合，CI-M6PR 会将细胞外蛋白转运至溶酶体降解，而受体自身则被循环利用并穿梭回细胞膜。

Carolyn Bertozzi 指出，有一部分溶酶体靶向受体遍布全身，而另一部分则只存在于特定的组织中，这为开发靶向药物提供了很大的想象空间。此外她还指出，PROTACs 是大且笨重的分子，科学家不得不花费大量时间来对这种分子进行调整，使其能够进入细胞；相比之下， LYTAC 在结构上具有更大的灵活性。目前，Carolyn Bertozzi 担任 Lycia Therapeutics 的科学顾问委员会主席，该公司以溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）为基础开发治疗癌症和自身免疫性疾病的药物，于 6 月 9 日宣布获得了 5000 万美元融资。（参考阅读：《 蛋白质降解疗法迎来新爆发点？Lycia Therapeutics 获 5000 万美元》 ）

参考：

https://xconomy.com/boston/2020/06/16/c4-therapeutics-adds-170m-to-test-protein-degraders-in-the-clinic/

https://www.nature.com/articles/s41392-019-0101-6

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.9b00713

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