科学家率先在细菌中发现了CRISPR-Cas系统，它是细菌对噬菌体的一种天然免疫防御机制。但《Nature》最近发布了一项令人惊讶的研究，该研究表明一些巨大的噬菌体本身也有针对竞争噬菌体的CRISPR-CAS系统。在CRISPR-CAS系统被发现后的数年后，其被证明是一个极其强大的基因编辑工具，科学家们利用其建立各种动物模型，研究相关疾病，且该系统在血液疾病、肿瘤等疾病领域都展现出极大的应用前景。此外由于CRISPR-CAS9在多种类型的细胞和组织中都有较高精准的编辑能力，在CAR-T、造血干细胞等体外治疗手段中表现极佳，且在体内也适用。而且还有很多生物技术公司以该技术为基础“起家”，例如CRISPR Therapeutics、Editas Medicine、Intellia Therpeutics等。虽然功能强大，但仍有些问题限制着其在临床的应用，首当其冲的可能就是其包装体积过大，很难有效地将材料（material）运送到细胞中。近日，由CRISPR先驱詹妮弗·杜德纳领导的加州大学伯克利分校的一个研究小组已经发现了一种“超小型”（ hypercompact）的CRISPR酶—CasΦ(Cas12j)，他们表示这是迄今为止发现的最小的CRISPR-CAS系统。（CasΦ：700-800氨基酸；SpCas9：1368氨基酸；SaCas9：1053氨基酸；Cas12a：1353氨基酸；Cas12b：1108氨基酸；）
根据一项发表在《Science》上的研究，研究人员表明，这种新的小型系统在人类和植物细胞中都具有实用性，且与常用的Cas9和Cas12相比，该系统可以针对更广泛的基因序列。因此研究小组认为，它可能是治疗人类遗传性疾病和改善农业的更好选择。CASΦ是编码在巨噬菌体中的一种CaS蛋白，它的体积异常小，大约是Cas9和Cas12a的体积的一半，而且他的间隔区序列非常的有限。在自然CRISPR阵列中，间隔区序列存储了病毒DNA序列的遗传信息，用于潜在的未来靶向。因此，Doudna和同事们想知道CasΦ是否作为一个正常工作的CRISPR-CAS系统发挥作用？CRISPR-CAS依赖于两个主要组件：一个识别目标DNA的向导RNA和一个切割它的CAS。在向导RNA中，所谓的CRISPR RNA(CrRNA)是一个关键的序列，它实际上起到了“识别”的作用，因为它与目标DNA是互补的。在这项新的研究中，研究人员表明CRISPR-CasΦ可以产生成熟的crRNA。更重要的是，它能切割外源DNA，并在单个活性位点形成了向导RNA系统。根据研究人员的说法，另外三种著名的CAS酶：Cas9，Cas12a和CasX可使用一个或两个活性位点进行DNA切割，并依赖于单独的活性位点或额外的因子来处理crRNA。该团队还展示了CRISPR-CASΦ可以在人类和植物细胞中进行基因组编辑。研究小组报告称，在一个案例中，CasΦ的一个变体能够编辑高达33%的人类细胞，这与最初报道的上述三个系统的水平相当。很多人都正在努力改进CRISPR-CAS系统，试图使其更有效率和更准确。麻省理工学院(Massachusetts Institute Of Technology)的科学家此前发现了一种Cas9酶，它显著扩大了它可以靶向的基因组上的位置。在与Doudna合著的一项研究中，研究人员创造了名为ProCas9的Cas9变体，通过使用循环排列的想法，允许只在目标细胞中打开CRISPR。加州大学伯克利分校的研究小组认为，CASΦ可以为细胞转运提供几个优势。作者在研究中写道：“CaSΦ的尺寸与其对PAM的最低要求相结合，将对基于载体进入细胞的递送和更广泛的靶向基因组序列都特别有利。”研究人员补充道，“这种紧凑的蛋白质可能特别适合于工程和实验室进化，为基因组操作创造新的功能。”这项研究的作者们在研究中写道，“这种紧凑的蛋白质可能特别适合于工程和实验室进化，为基因组操作创造新的功能。”此外，该研究的联合第一作者Basem Al-Shayeb在接受视频采访时表示，此外，由于Cas9Φ来自噬菌体（bacterial virus），它可以避开潜在的过敏反应，因为一些人可能具有抵抗Cas9基因编辑治疗的抗体。该项发现是否会像当年Cas9一样，缔造另一基因编辑传奇？是否会掀起下一场技术革新？我们拭目以待！参考资料：
1、https://www.fiercebiotech.com/biotech/gene-editing-beam-therapeutics-sets-sights-100m-ipo3、https://mp.weixin.qq.com/s/3JujaFCpIM8AS5-f6ONRJw
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