随着发病率的逐渐走高，甲状腺癌已受到越来越高的关注！2020年5月，美国FDA批准了高选择性RET抑制剂Selpercatinib，这也是甲状腺癌靶向药物时隔5年后的重磅产品！而国内，无论是对于甲状腺癌这个适应症，还是RET这个肿瘤靶点，均有知名药企布局，且已接近收获期。
据2018年国际癌症研究机构IARC的数据推测，全球甲状腺癌发病率约为6.7/10万；在中国，每年新增病例＞19万（194,232例）。
根据肿瘤的组织来源及分化程度，甲状腺癌分为甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡状腺癌、甲状腺未分化癌及甲状腺髓样癌；而分化型甲状腺癌（DTC）起源于甲状腺滤泡细胞，是甲状腺癌中最为常见的类型，占甲状腺癌总体的95%以上。
（图片源：Nature Reviews | Endocrinology. doi.org/10.1038/s41574-019-0263-x）
临床发现，绝大部分甲状腺癌可以通过手术及规范化治疗达到控制疾病的目的，但仍有部分分化程度差、侵袭性强、摄碘不理想的分化型甲状腺癌以及髓样癌或未分化癌等难治性甲状腺癌的疗效不理想，生存率明显下降，是目前诊治的难点和热点。
从原癌基因的角度来看甲状腺癌，常见的基因突变包括：1）BRAF突变甲状腺乳头状癌病人BRAF阳性率为45％，对于BRAF突变阳性者，90％的伴有V600E重组，常与甲状腺肿瘤侵袭、淋巴结和远处转移等肿瘤进展有关；2）RET/PTC重排RET基因在甲状腺髓样癌中与系或体细胞突变密切相关，RET/PTC约占7％；3）RAS基因突变RAS突变通常有合并其他类型的变异，RAS突变阳性多为甲状腺乳头状癌滤泡亚型或甲状腺腺瘤向甲状腺滤泡癌的转变阶段。
图2.1 甲状腺癌相关基因突变位点
（图片源：Molecular Alterations in Thyroid Carcinoma. doi.org/10.1016/j.path.2019.08.002）当前，已获美国FDA批准用于甲状腺癌治疗的靶向药物约7个。
最初的品种为2015年上市的首个多靶点药物索拉非尼，其适应症“局部复发或转移、放射性碘难治性分化型甲状腺癌”是于2013年通过优先审评通过的。而在我国，2017年7月，由SFDA批准其用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌的治疗。
索拉非尼之后，美国FDA先后批准凡德他尼（Vandetanib）、卡博替尼（Cabozantinib）、曲美替尼（Trametinib）、达拉非尼（Dabrafenib）、乐伐替尼（Lenvatinib）上市，并相继获批了甲状腺癌方向的适应症。
而在2015年乐伐替尼上市之后，时隔5年即2020年5月，甲状腺癌领域再添靶向新药Selpercatinib，用于“RET突变型甲状腺髓样癌和RET融合阳性甲状腺癌”的治疗。
PS：上述7个替尼类品种，现大都是10亿美元品种。
2020年5月，美国FDA批准了Loxo Oncology公司的RET抑制剂Selpercatinib，用于需要全身治疗的晚期或转移性RET基因突变的甲状腺髓样癌的成人和12岁以上的儿科患者，以及需要全身治疗和放射性碘难治的晚期或转移性RET基因融合阳性的甲状腺癌成人和12岁以上的儿童患者。该品种于2018年即获得了FDA的突破性疗法资格认证，后于2020年1月获得了FDA对该品种NDA的优先审查。
除了适应症甲状腺髓样癌治疗药物管线的扩充，更值得一提的是Selpercatinib的上市对RET高选择抑制剂的开发起到了重要的积极作用。
如上所述，“BRAF突变、RET重排、RAS突变”在甲状腺癌中表征很多，RET重排也在上述7个替尼类药物中大都有活性表现，但不同的是，Loxo Oncology公司开发的Selpercatinib，为高选择性RET抑制剂，靶向性更强，为RET重排于肿瘤发展过程中的作用给出了更为直接的成药性证明；后继RET抑制剂的开发，也会因此而更加具有动力。
国外无论是RET抑制剂，还是对于甲状腺癌这个适应症的药物开发，虽然进展不快，但却稳中求进。而国内，虽然当前尚无重磅创新品种上市，但无论是RET抑制剂的研发或是商业化开发，以及甲状腺癌药物的普筛，已经有了很不错的成绩。且关注于这两方面的药企，均为国内知名创新型药企。
国内对于甲状腺癌临床适应症的开发，进展最快的为泽璟生物开发的多纳非尼，其为氘代索拉非尼，最高阶段为NDA，且尚未上市即进入2020年最新发布的国内肝癌治疗指南，其甲状腺癌的适应症当前已进入到临床III期。
图5.1：泽璟生物-多纳非尼国内开发状态
（图片源：http://www.zelgen.com/chanpinxian/）国内制药公司对于RET抑制剂的开发，全球进度最快的为基石药业开发的Pralsetinib（非小细胞肺癌），现已进入NDA阶段（FDA）；而百济神州开发的Sitravatinib，也已进入到临床III期。
Pralsetinib，最初的开发公司为Blueprint Medicines，2017年即完成了临床I/II期试验，初步完成了安全性、耐受性、药代、药效的验证；2018年基石药业获得了该品种于大中华地区的开发和商业化权利；除NSCLC，甲状腺癌的临床试验也在开展当中。
图5.2：基石药业高阶段pipeline
（图片源：http://www.cstonepharma.com/develop/p3.html）
Sitravatinib，最初的开发公司为Mirati Therapeutics，进入III期（FDA）临床的适应症也是NSCLC；2018年百济神州签订了该品种的独家授权协议，以获得在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰等地对Sitravatinib开发、生产和商业化。
图5.3：百济神州Sitravatinib国内开发状态
（图片源：https://www.beigene.cn/science-and-product-portfolio/pipeline）
且除上述RET抑制剂开发状态较高、甲状腺癌药物开发进程较快的企业及相关品种外，国内对于RET抑制剂的开发还有沈阳药科大学开发的QBH-196、以及石药中奇制药的HA121-28；而甲状腺癌治疗药物方面，和记黄埔、正大天晴、复宏汉霖、药明康德等均有产品布局。
参考资料：
1.Treatment of Aggressive Thyroid Cancer. Surgical Pathology 12 (2019) 943-9502.Nature Reviews | Endocrinology.
3.FDA官网
4.Molecular Alterations in Thyroid Carcinoma.
5.RET fusions in solid tumors.
6.The molecular basis for RET tyrosine-kinase inhibitors in thyroid cancer. 10.1016/j.beem.2017.04.013
7.RET Fusion: Joining the Ranks of Targetable Molecular Drivers in Non-Small Cell Lung Cancer.
8.Dysregulated RET Signaling in Thyroid Cancer. doi:10.1016/j.ecl.2008.02.006
9.Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer. nature/reviews. doi:10.1038/nrc3431
10.CNKI文献
11.Pharmaproject Date/ Cortellis Date
12.泽璟制药官网
13.基石药业官网
14.百济神州官网
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