杨森RNAi疗法最新披露丨功能性治愈乙肝！沉默转录 停药48周持久应答！

⬆️ 欢迎参加2020中国新药CMC高峰论坛！

本文来源：会会药咖(ID:huihuiyaoka)编译：刘六六

在刚刚结束的第55届欧洲肝脏研究学会(EASL2020)线上会议上，RNAi治疗公司Arrowhead与强生旗下杨森制药公布了JNJ-3989(ARO-HBV)与核苷(酸)类似物(NA)联用治疗慢性乙肝(CHB)的最新IIb期数据；

结果首次表明：siRNA疗法显示出持久、停药后、乙肝表面抗原(HBsAg)抑制效应：在第0、28、56天给药并结合每日口服核苷酸类药物(NA)后，最后一剂JNJ-3989使用后48周，39%的受试者表现持续应答，乙肝表面抗原(HBsAg)下降≥1 log10 IU/mL；病毒RNA及两种抗原的降低在所有组别可见(持续应答组更明显)；包含最高剂量组在内未现严重不良反应，药物耐受及潜在长期安全性良好。（详细报告点击文末阅读原文获取）

△AROHBV1001研究中，有15/38(39%)的患者在第392天持续应答

据估计全球每三人中就有一人感染过乙型肝炎病毒（HBV），作为最常见且致命的肝脏感染，90%-95%宿主会在感染后6个月依靠自身免疫系统清除病毒，但其余5%-10%会在隐蔽的传染中发展成为慢性乙肝；
慢性乙肝(CHB)需要定期、终生的来筛查肝脏问题，并可能使用抗病毒药物和干扰素来预防肝脏损伤、癌变等更严重的健康问题。目前，全球乙肝创新药物靶标瞄准病毒复杂生命周期cccDNA清除，期望将抗病毒的过程提前一步，从源头抑制病毒增殖。

Arrowhead与杨森合作开发的JNJ-3989(ARO-HBV)是一种靶向肝脏、皮下注射的RNA干扰类药物，RNA干扰(RNAi)疗法旨在通过特异性剔除或关闭特定基因的表达，沉默一些最有效的、但以前无法获得的药物靶点来治疗疾病；目前已被广泛应用于传染性疾病及恶性肿瘤的基因治疗领域的研究。

△JNJ-3989与核苷(酸)类似物(NA)联用治疗慢性乙肝(CHB)作用机制

目前慢性乙肝治疗药物的市场以传统的小分子药物如NUCs（核苷（酸）类似物）和干扰素药物为主，靶向表面蛋白和酶阻止病毒在细胞环境中发挥活性，尽管在清除血清中的HBV-DNA水平和延缓疾病进展方面非常有效，但目前的传统疗法（NUCs和干扰素）不能显著清除血清水平的HBsAg。现有研究旨在通过RNAi药物和NUCs/干扰素的联用，在抑制NUCs所靶向的逆转录过程的同时——从上游在核心抗原翻译之前，沉默基因的表达，以期实现功能性治愈。

△中心法则

功能性治愈乙肝或将实现，国内腾盛博药与舒泰神均有布局

几个相互竞争的项目走到了最前沿，其中两个--来自Arrowhead和Dicerna--吸引了顶级MNC的兴趣。Arrowhead于 2018 年 10 月与杨森制药签订了一份开发和商业化 ARO-HBV 许可和合作协议。根据这项许可协议的初始条款，Arrowhead 有资格获得与II期研究相关的5000万美元里程碑付款，合作协议的总金额可高达37亿美元。

而罗氏在这之后的一年后拿到了Dicerna的授权。专注于Dicerna在1期临床开发中的RNAi治疗性疗法DCR-HBVS的全球开发和商业化。

Alnylam公司授权Vir Biotechnology的临床阶段RNAi药物VIR-2218亦于今年四月公布其临床数据,在24周内的两次注射观测到受试者的持续应答(乙肝表面抗原HBsAg在血清水平的持久下降)，VIR-2218由腾盛博药在18年拿下了该项目的大中华地区授权；

同时，舒泰神(300204)于8月25日晚间发布公告，公司及全资子公司三诺佳邑组织开展的用于治疗乙型肝炎病毒感染相关疾病的基因药物—STSG-0002注射液(乙肝RNAi一类创新药)，近日在北京大学第一医院完成首例受试者给药(I期临床试验)。

清晰的图景

目前正在进行的IIb期试验将提供更清晰的图景，说明强生是否能够实现其开发功能性疗法的雄心，强生公司的研究人员对相关临床数据表示乐观，这是首次在结束给药48周后，siRNA治疗依旧产生持续应答，当下的目标是在更大规模的三阶段研究验证高比例的持续应答。（详细报告点击文末阅读原文获取）

慢性乙肝「功能性治愈」曙光已现。RnR Market Research估计，到2021年，全球乙肝治疗市场将达到约35亿美元。新生物入局者不仅受到慢性乙肝药物潜在市场规模的吸引，而且还受到广泛的潜在治疗目标的吸引。希望切实可行的创新药物快速推进，攻克乙肝，未来可期。

内容参考自：

1、arrowhead pharma丨Short-term treatment with RNA interference therapy, JNJ-3989, results in sustained hepatitis B surface antigen suppression in patients with chronic hepatitis B receiving nucleos(t)ide analogue treatment；Aug 28, 2020

2、小番健康丨乙肝在研新药RNAi靶点，5种新药处于研发，沉默全病毒RNA转录物；Jul 11，2020

3、biopharmadive丨New data from J&J, Arrowhead mark latest step in RNAi's hepatitis B race；Aug 28, 2020

4、fiercebiotech丨ILC: J&J's RNAi suppresses hepatitis B for 48 weeks after last dose；Aug 28, 2020

THE END

推荐阅读