通向KRAS铁王座之路，加科思国内领跑

 

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RAS基因突变是多种癌症类型的遗传驱动因素，包括大肠癌、胰腺导管腺癌(PDAC)、肺腺癌(LUAD；非小细胞肺癌(NSCLC)的一种亚型)、黑色素瘤和某些血液系统癌症。

组织分布

RAS突变的异构体(KRAS、NRAS或HRAS)、密码子和频率因组织类型而异。例如，很大比例的LUAD(32%)、PDAC(86%)和CRC(41%)是由KRAS突变驱动的，在这些肿瘤类型中，KRAS突变主要发生在第12位密码子。相比之下，29%的黑色素瘤是由NRAS的突变驱动的，与KRAS不同的是，这些突变发生在密码子61。与KRAS或NRAS突变相比，HRAS突变发生的频率较低，但头颈部鳞状细胞癌(HNSCC；5%)和膀胱癌(6%)的一小部分是由HRAS突变驱动的，这些突变发生在密码子12或61^[1-7]。具体如下图1所示。

图1.RAS基因突变在人类癌症中的频率和分布-a. RAS亚型(KRAS、NRAS和HRAS)突变在不同肿瘤类型中的分布及每种肿瘤类型中RAS亚型突变的频率;b. RAS常见突变组织第12密码子的KRAS突变的百分比，以及黑色素瘤的第61密码子的NRAS突变的百分比^[8]

突变型RAS的生化特性

通常情况下，密码子12的突变会破坏RAS的GTPase活性，从而降低GTP的水解速率，因此突变蛋白以GTP结合的状态积累。61位密码子的突变加快了GDP-GTP交换的速度，同时降低了GTP的水解速度，因此61位密码子的RAS突变体也会在GTP结合的状态下积累，具体如下图2所示。GTP结合的RAS激活下游效应通路，促进细胞增殖，最著名的是MAPK和PI3K通路^[9-13]。

图2.密码子12或61突变引起的水解和鸟嘌呤交换的普遍生化干扰概述[8]

KRAS抑制剂百花齐放

A.AMG-510

2019WCLC会议公开了23例可评估患者的数据显示总有效率为48%。在接受960毫克目标剂量的13名患者中，7名患者部分缓解(PR)，6名患者病情稳定(SD)，疾病控制率100%。安全性和耐受性良好。具体结果包括安全性如下图3、4、5。

图3.具有基线后肿瘤数据的可评估NSCLC患者(N=22)，来源：公开信息整理 图4.推荐到第二阶段剂量960毫克AMG510目前的疗效，来源：公开信息整理 图5.AMG-510患者不良事件(AEs)发生率总结，来源：公开信息整理 值得注意的是，AMG510在结直肠癌的活性要小得多：12名患者中只有1名患者有PR，10名患者有SD。
B.MRTX849来自前12名接受评估的晚期肺癌和结直肠癌患者的数据(第一阶段试验共17名)显示，40%的患者肿瘤大小显著缩小。3名晚期肺癌患者有部分反应(肿瘤体积缩小30%或更多)。其中一名接受评估的晚期结直肠癌患者有部分反应。所有有反应的患者都接受了剂量范围研究中使用的最高剂量(每天两次，剂量为600毫克)。据报道，MRTX-849的副作用大多较轻，包括腹泻和恶心；两名患者有较高的毒性，包括胰酶水平升高。具体结果如下图6、7所示。

图6.MRTX849目前公开的疗效，数据来源：公开信息整理 图7.MRTX849患者不良事件(AEs)发生率总结，来源：公开信息整理 C.其它处于临床阶段的小分子抑制剂
表1.其它处于临床阶段的小分子抑制剂汇总表来源：药渡数据库 ARS-3248是在ARS-1620基础上研发的新一代KRAS G12C抑制剂。2019年5月份，Wellspring公司宣布FDA已批准ARS-3248的IND申请。Janssen对该化合物的临床开发负全部责任，且于7月26日在clinical trials登记JNJ-74699157（ARS-3248）开展临床I期试验（NCT04006301），选择KRASG12C阳性晚期实体瘤患者入组。
2019年9月29日，由国内公司加科思自主研发、具有全球知识产权的小分子口服抗肿瘤药JAB-3312在中国获得临床许可。JAB-3312将用于治疗携带KRAS G12突变、BRAFClass3、NF1LoF、以及RTK突变、扩增或重排等基因型异常的实体瘤患者，包括但不限于非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、食管鳞癌、头颈部鳞癌。
BI1701963通过与SOS1结合来抑制KRAS。通过将RAS绑定的GDP交换为GTP，SOS1能够帮助激活KRAS。对SOS1的选择性抑制是一种治疗概念，无论KRAS突变类型如何，均可实现KRAS阻断。临床前研究数据表明，泛KRAS抑制剂可以抑制多种G12和G13 KRAS基因突变型肿瘤的生长（最常受影响的蛋白质残基）。
D.组合疗法同时针对KRAS和KRAS信号通路的上下游靶点的联合疗法也在开发中，具体信息如下表2。

表2.包含KRAS的临床发展中的联合治疗来源：药渡数据库、公开信息收集 研究者将KRAS抑制剂与CDK、EGFR、Tubulin、MEK等抑制剂分别组合，期待在体内的治疗协同作用。

目前存在的问题

I. 等位基因特异性抑制剂作为单一疗法的疗效可能有限。最大的抗肿瘤效果需要与其他抑制剂联合使用，但确定哪种组合策略在患者身上效果最好将是具有挑战性的。

II. 肿瘤类型可以显著影响应答率。AMG510试验的早期数据显示，结直肠癌比LUAD更难治，这表明结直肠癌将需要联合治疗。大肠癌的治疗尤其具有挑战性。

III. 从历史上看，联合治疗一直是有毒的，安全性很差。然而，AMG510观察到的缺乏剂量限制的毒性是令人鼓舞的，突变特异性治疗应该具有有限的非靶点效应。等位基因特异性抑制剂(低毒)可以与其他毒性更大的抑制剂联合使用，而不会遇到与PI3K和MEK抑制剂联合使用时观察到的两种有毒化合物组合的问题。

IV. 随着RAS驱动的肿瘤的治疗变得更加个人化，需要评估对等位基因特异性抑制的潜在耐药机制。

总结

KRAS-G12C等位基因特异性抑制剂将改变RAS驱动的肿瘤的治疗格局。这些抑制剂有望成为FDA批准的第一种治疗RAS突变肿瘤的药物，并将用于治疗由突变RAS驱动的难治性癌症，如PDAC、CRC和LUAD。靶向突变的RAS蛋白是治疗RAS突变肿瘤的最佳方法。尽管存在上述问题，第一个KRAS抑制剂的预期成功也是振奋人心的，期待未来进一步的数据公布以及具有良好疗效的KRAS抑制剂早日上市造福于患者。

参考文献：

1. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature 487, 330–337 (2012).

2. Cancer Genome Atlas Network. Genomic classification of cutaneous melanoma. Cell 161, 1681–1696(2015).

3. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. Nature 511, 543–550 (2014).

4. Cancer Genome Atlas Network. Integrated genomic characterization of pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Cell 32, 185–203.e13 (2017).

5. Cox, A. D., Fesik, S. W., Kimmelman, A. C., Luo, J. & Der, C. J. Drugging theundruggable RAS: mission possible? Nat. Rev. Drug Discov. 13, 828–851(2014).

6. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive genomic characterization of head andneck squamous cell carcinomas. Nature 517, 576–582 (2015).

7. Robertson, A. G. et al. Comprehensive molecular characterization of muscle-invasive bladder cancer. Cell 171, 540–556 (2017).

8. Moore A R , Rosenberg S C , Mccormick F , et al. RAS-targeted therapies: is theundruggable drugged?[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2020(13 Suppl.).

9. Bonfini, L., Karlovich, C. A., Dasgupta, C. & Banerjee, U. The Son of sevenless geneproduct: a putative activator of Ras. Science 255, 603–606 (1992).

10. Buday, L. D. J. Epidermal growth factor regulates p21 ras through the formation of a complex of receptor, Grb2 adapter protein, and Sos nucleotide exchangefactor. Cell 73, 611–620 (1993).

11. Ebinu, J. O. et al. Ras GRP, a Ras guanyl nucleotide releasing protein with calcium- and diacylglycerolbinding motifs. Science 280, 1082–1086 (1998).

12. Xu,G. F. et al. The neurofibromatosis type 1 gene encodes a protein related to GAP. Cell 62, 599–608(1990).

13. Trahey, M. M. F. A cytoplasmic protein stimulates normal N- ras p21 GTPase, butdoes not affect oncogenic mutants. Science 238, 542–545 (1987).

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