来了！第4代CAR-T细胞疗法上场！CAR-T细胞表达PD-1，实体瘤治疗效果大大增加

药时代 2021-12-13

本文授权转载自：上海细胞治疗工程技术研究中心

CAR-T免疫细胞疗法，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。
CAR-T细胞介导的免疫治疗治疗，通俗的讲，是从患者自身的血液中分离出T细胞，并给这些分离出的T细胞们配备上“GPS导航系统”，一旦将其回输到体内，“GPS导航系统”会指引这些“小战士们”快速定位善于伪装的肿瘤细胞，从而找到并杀死他们。当然，随着技术的发展，目前CAR-T细胞疗法也经过了几轮迭代，并最终形成了目前来说相对稳定的CAR-T细胞疗法。
第一代CAR-T细胞治疗技术于上世纪80年代末由以色列免疫学家Zelig Eshhar教授提出并搭建，他最早设计了CAR-T的基本结构。之后Zelig Eshhar教授到美国国立癌症研究所Steven Rosenberg教授组里进行为期一年的访问学者时，与Steven Rosenberg教授分享了这个理念，两人又共同开发出第二代CAR-T细胞治疗技术，并进行了临床前的观察研究。这两位教授都对CAR-T细胞疗法的发展起到了巨大的作用。

而真正得以使CAR-T细胞疗法为大众所熟知的，那就是Carl June教授。2009年第三代CAR-T细胞治疗技术投入了临床前研究，而在之后的2014年，Carl June教授让人们看到了CAR-T细胞疗法卓越的一面：
在这项研究中，入组的患者都是临床上已经没有任何治疗策略的复发难治性血液肿瘤患者，这些患者在参加临床研究前基本已被医生宣判了死刑，然而在接受CAR-T细胞疗法之后，30例复发难治B-ALL中27例患者肿瘤症状完全缓解，半年后，仍有20例患者肿瘤细胞完全消失。并且在患者体内检测到了CAR-T细胞的长期存活，这就意味着这些患者或许得到了真正的长期治愈。由此，CAR-T细胞疗法真正进入了大众的视野。而这也形成了目前通用的可以说是第三代CAR-T细胞治疗技术。
但是研究进行到这里，CAR-T细胞疗法开始寻求新的突破：这一次CAR-T细胞疗法需要对抗的，就是晚期实体肿瘤。然而实体肿瘤的微环境要比血液肿瘤复杂的多，其中最艰难的地方在于：血液肿瘤细胞会随着血液到处流动，更像是四处作乱的流匪，虽然凶悍，但是并不成气候，然而实体肿瘤就是名副其实的地方黑恶势力，他们会营造属于适合自己生活的环境，包括策反来围剿他们的免疫细胞——而这就使得我们需要更强大的CAR-T细胞。
因此第4代CAR-T细胞应运而生。和第三代CAR-T细胞相比，第四代CAR-T细胞疗法让CAR-T细胞可以拥有更多更强力的武器，而这也使得继第三代CAR-T细胞之后的4代CAR-T细胞疗法不再拘泥于“几代”的称呼，而更多的，是关注于CAR-T细胞疗法本身的治疗效果。
这次用于治疗的是黑色素瘤小鼠模型，文章研究发表在《JEM》杂志上。

图片来源：《JEM》官网

和以往的治疗有着极大区别的是：本次实验使用的小鼠并没有去除小鼠自身的免疫细胞——要知道，目前很多动物研究都是去除小鼠的免疫能力，以避免回输进身体的CAR-T 细胞被自身的免疫细胞杀死，反而削弱自身对抗癌症的能力。这可以说是本次实验一个极大的进步。
而本次的第4代CAR-T细胞治疗技术，除了扩增更快速之外，杀伤作用也更强，同时也发现：CAR-T细胞被抑制的情况更少，这也就意味着CAR-T细胞可以更长久地发挥作用。和2代CAR-T细胞疗法相比，4代CAR-T细胞疗法表现出了更好的治疗效果。

和2代CAR-T细胞疗法相比，
4代CAR-T细胞疗法抑制肿瘤的能力更好（图片来源：参考资料1）

在全球范围内，免疫疗法可以说绝对是癌症治疗领域最火热的板块，而关于免疫疗法的研究也在不断增加。相信随着CAR-T细胞治疗技术的不断迭代，对于实体肿瘤的治疗效果也将越来越好。

参考资料：

1.Optimized gene engineering of murine CAR-T cells reveals the beneficial effects of IL-15 coexpression

2.A better test for the tumor-targeting of CAR-T therapies