80%小鼠生存期延长50%！实体肿瘤迎来CAR-T疗法突破！联合疗法显著增强治疗效果

上海细胞治疗集团药时代 2021-12-13

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作者：上海细胞治疗集团

来源：上海细胞治疗工程技术研究中心

药时代获得授权转载。衷心感谢！

CAR-T细胞疗法在血液肿瘤中的突破举世瞩目，即使是晚期复发难治血液肿瘤患者，也有80%的患者在第一次治疗的时候会有反应，相对来说，也有接近一半的患者在治疗1年后依旧症状缓解。这也使得CAR-T细胞疗法成为竞相追逐的赛道，不论是国内还是国外，CAR-T细胞疗法领域的研究都在不断地深入。
其中，CAR-T细胞疗法治疗实体肿瘤就是最重要的研究方向。
但是和血液肿瘤不同，在之前的多篇文章中我们也提到过：实体肿瘤最大的困境就是实体肿瘤细胞会营造属于自己的肿瘤微环境，就像是为自己打造了厚厚的护城墙，防止CAR-T细胞直接杀死自己。并且肿瘤微环境对于CAR-T细胞来说也有着免疫抑制的能力，可以降低CAR-T细胞的杀伤作用。

因此如果可以打破肿瘤微环境的束缚，那么CAR-T细胞疗法自然大有可为。近日，发表在《Nature Cancer》上的一篇文章就为我们带来了CAR-T细胞疗法治疗实体肿瘤的新进展。而这次进展突破，正是打破肿瘤微环境带来的益处。

文章头图（图片来源：《Nature Cancer》官网）

这里研究人员选择的是胶质母细胞瘤（GBM）。胶质母细胞瘤是实体肿瘤中最具侵略性的肿瘤之一，其在之前的研究中就已经被证明CAR-T细胞疗法很难奏效——其肿瘤微环境十分复杂，与此同时，增生的血管也是其主要特征之一。
而在本次研究中，研究人员就从血管增生入手，对和胶质母细胞瘤增生密切联系的500多种酶和激酶进行了全基因组分析——这些酶或者激酶可以调节肿瘤血管的生长，这其中关键的一个基因就是PAK4基因——早在之前，它就已经被证实和肿瘤生存有着密切的联系。

当研究人员敲除了小鼠的PAK4基因之后，可以恢复胶质母细胞瘤内皮细胞蛋白高表达——这个好处就在于它可以召唤更多的免疫细胞以及T细胞进入到肿瘤中。而在进一步的研究中发现：PAK4基因或许是肿瘤微环境的重要基因，它的出现加剧了肿瘤组织中血管的混乱，当敲除了这个基因之后，肿瘤的血管混乱情况大大缩小——PAK4基因的出现使得肿瘤微环境变得复杂。

研究人员为了验证这一猜想，建立了胶质母瘤小鼠模型，一组敲除了小鼠的PAK4基因表达，另一组则没有。研究发现，敲除了PAK4基因的小鼠有80%存活时间都超过了60天，但是没有敲除的，均在40天内死亡。

当CAR-T细胞疗法和PAK4抑制剂联合使用的时候，80%的小鼠肿瘤生长速度降低（和仅仅注射CAR-T细胞相比）；而当实验进行到第33天的时候，其他实验组的小鼠都已经全部死去了，但是联合实验组依旧有接近40%的小鼠存活！
这充分表明打破肿瘤微环境的束缚可以有效地提高CAR-T细胞治疗的效果，而更关键的是：在几乎所有肿瘤中，都会有血管的增生，这意味着在其他实体肿瘤包括乳腺癌、胰腺癌等等癌症中，这种联合治疗或许都会有效果。
当我们打破了实体肿瘤的微环境对于CAR-T细胞疗法的束缚，或许实体肿瘤的威胁性就会大幅度降低，CAR-T细胞就可以长驱直入，直捣黄龙，剿灭匪首癌细胞，最终帮助我们战胜癌症。

参考资料：

1.Targeting PAK4 to reprogram the vascular microenvironment and improve CAR-T immunotherapy for glioblastoma

2.Researchers unlock the door to tumor microenvironment for CAR T cells