神奇！CAR-T疗法治疗后复发，再回输也可起效！《Blood》公布CAR-T疗法新进展

作者：上海细胞治疗集团
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对于晚期肿瘤患者来说，选择疗法是十分审慎的事情。因为和其他的症状不一样，确诊为晚期的肿瘤患者往往需要在最短的时间内找到最合适的治疗方式，如果治疗无效的话，就需要换新的方式，比如靶向药耐药后选择新的靶向药。
但是CAR-T疗法似乎并非如此。最新发表在ASH旗下《Blood》期刊上一篇名为“Factors associated with outcomes after a second CD19-targeted CAR T-cell infusion for refractory B-cell malignancies”的文章就发现了CAR-T细胞疗法的不同之处：对于首次接受CAR-T细胞疗法后无效的患者，再次进行CAR-T细胞疗法，或许可以起效；并且剂量增加后，效果提升的同时，副作用发生率并没有明显增加。

图片来源：《Blood》官网

从已有的数据来看，大部分的血液肿瘤患者接受CAR-T细胞治疗后，往往都有着很好的应答率，从2020年ASCO大会上的数据来看，部分CAR-T细胞疗法甚至可以诱导产生100%的应答，但是也有部分患者初次治疗效果不明显；在最新的ASH会议上公布的长期数据：CAR-T细胞疗法的4年生存率为44%，意味着还有很多患者可能会复发。
为了弄清楚这个答案，研究人员一共纳入了44例血液肿瘤患者，这也是目前为止最大样本量的数据的分析，其中包括14名急性淋巴白血病患者（ALL），9名慢性淋巴细胞白血病患者（CLL），以及21名非霍奇金淋巴瘤患者。

这些不论是初次无应答还是复发的患者，在接受二次治疗的时候，竟然有高达39%的患者有反应！并且有20%的患者达到了完全缓解！

而在这项研究中也有了一个新的发现：82%的患者是在第二次治疗的时候加大了治疗剂量后起作用的，然而加大剂量在提高有效率的同时，却并没有带来更高的副作用。在进一步的数据中也发现：更高剂量的CAR-T细胞治疗和更长的治疗预后相关。

图片来源：上海细胞治疗集团

那么为什么在没有起效或者复发的患者里面，再次接受CAR-T治疗（或加大剂量）后治疗会起效呢？
通过之前的研究其实我们已经清楚，CAR-T细胞疗法发挥作用，主要看CAR-T细胞的扩增和持续应答。大量的扩增意味着可以很好的对抗肿瘤细胞，而持续的应答则保证了治疗的长期有效性，从而帮助患者获得更持久的治疗效果。

图片来源：上海细胞治疗集团

然而现实却非如此。
首先，从患者体内取到的T细胞的质量并不固定，这取决于患者的年龄、肿瘤学组织和之前接受的治疗，这些都会影响到CAR-T细胞的质量；其次，而在CAR-T细胞的制备中，细胞的活性和种类也会发生变化；最后，回输到患者体内的时候，每个患者的情况可能都不一样，这些最后都可能会导致CAR-T细胞疗法“失败”。
在本次的研究中就发现，淋巴清扫的时机会影响到CAR-T细胞疗法是否起效，这个就和患者本身的情况有关；而更大剂量的CAR-T细胞回输则有望在短时间内使CAR-T细胞扩增，从而发生更好的应答，这就和下图所示一样，更多剂量的CAR-T细胞进入人体后，可以拉升反应线，并最终产生治疗效果，对癌症产生治疗作用。

图片来源：参考资料1

因此，对于初次治疗无反应、或者治疗后复发的血液肿瘤患者，可以尝试接受第二次的CAR-T细胞治疗，或许可以产生“神奇”的治疗效果。另外在其他的研究中也发现针对不同靶点的CAR-T细胞疗法分批次治疗也会产生联动效果，比如先注射CD19-CAR-T细胞，再输注CD22-CAR-T细胞，也可以更好的巩固治疗效果。
所以，在首次接受CAR-T治疗无效或者复发的情况下，依旧可以继续接受CAR-T细胞疗法，或者尝试不同的CAR-T疗法联用。目前国外CAR-T细胞疗法已经有3款获批上市，相信中国市场也很快会迎来自己的CAR-T细胞疗法，帮助更多患者对抗癌症。

参考资料：

1.A second CD19 CAR T-cell infusion: yes or no?

2.Factors associated with outcomes after a second CD19-targeted CAR T-cell infusion for refractory B-cell malignancies

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