CAR-T细胞治疗，我可以用别人的T细胞吗？

作者：上海细胞治疗集团
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作为继手术、放疗、化疗以及靶向药之后的新一代的治疗方式，免疫疗法被誉为最有希望攻克癌症的治疗方式。包括多种被诊断为癌症晚期、复发转移及难治性的肿瘤患者在接受免疫治疗后都取得了不错的临床治疗效果。
尤其是在血液肿瘤治疗中，免疫疗法中CAR-T细胞疗法的治疗效果尤为突出，大部分患者在接受治疗后可以获得有效的缓解。
CAR-T细胞疗法发展至今，已经经过了3代的进化——第一代CAR-T细胞疗法最主要的是解决靶向问题，可以让T细胞更好地找到癌细胞；但是随着研究的进行，科研人员发现还需要给CAR-T细胞一个刺激信号，这样才能更好地增殖繁衍出更多的CAR-T细胞，所以第二代CAR-T细胞由此诞生；第三代CAR-T细胞治疗则增加了更多的刺激信号，从而让CAR-T细胞可以更持久，活性更高，从而保持更好的杀伤作用。这也奠基了现代CAR-T细胞疗法的基本结构。
基于稳定的、优质化的CAR-T细胞研发和治疗技术，目前全球已经有3款CAR-T细胞疗法获批上市，这3款CAR-T细胞治疗产品都是利用患者自身的T细胞在体外进行修饰扩增培养后再回输进人体之后进行治疗。
但是由此产生了2个问题：

第一个问题就是处于目前生产和研究的水平，细胞在体外培养的时间大约3～4周，这就导致部分晚期再晚期的患者可能等不到回输时间的到来；另一方面就是研究机构和医院距离很远，中间运输也需要对应的时间。

第二个问题则来自于患者自身，大部分肿瘤患者都是中老年患者，这个时候人体内的免疫细胞尤其是T细胞的功能和活性已经大幅度降低，从而导致可以获得的T细胞的种类、数量和活性都会显得不足，从而导致治疗效果的降低。

针对这一问题，很多科研人员就开始了自己的探索，这个新的闪光点就是：我们是否可以利用异体的CAR-T细胞来进行治疗呢？
异体CAR-T细胞疗法的全过程（图片来源：‘Off-the-shelf’ allogeneic CAR T cells:development and challenges）
如果是从异体健康的患者身上获取T细胞，一方面我们可以提前制备好对应的CAR-T细胞，只需要进行回输和后续的准备即可；另一方面则可以很好的解决细胞活性的问题。那么我们是否可以通过异体的T细胞制备CAR-T细胞来进行治疗呢？
异体CAR-T细胞疗法想要进行人体治疗的话，面临2个巨大的问题：第一个问题相信大家或多或少都听说过，那就是移植排斥——很多器官移植最终失败的原因就是因为移植之后器官和人体产生了相互排斥，从而导致最终的移植失败，而CAR-T细胞由于是异体的细胞，则同样也会面对对应的情况，一旦出现排斥，那么就会被自身的免疫细胞清除，显然无法发挥很好的作用，这是异体CAR-T细胞治疗遇到的第一个问题。
第二个问题则是：异体CAR-T细胞可能无法和自体的CAR-T细胞保持同样的持久性和达到同样的扩增效果。CAR-T细胞只有在人体内大量的扩增之后才可以达到很好的杀灭作用，目前我们尚不明确宿主自身的因素对于细胞扩增的影响，因此异体CAR-T细胞是否可以有同样的增殖效果，不得而知。
Emily在接受自体的T细胞制备的CAR-T细胞治疗后，目前体内依旧可以监测到CAR-T细胞，这也是预防复发的重要因素，如果异体的CAR-T细胞疗法无法持久的话，就意味着癌症可能再次复发，而异体CAR-T细胞是否可以体内存在如此之久呢？
因此出于以上考虑，目前上市的产品都是以患者自身的T细胞作为原料进行CAR-T细胞的制备。

参考资料：

‘Off-the-shelf’ allogeneic CAR T cells: development and challenges. Carpenito, C. et al. Control of large, established tumor xenografts with genetically retargeted human T cells containing CD28 and CD137 domains. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 3360–3365 (2009).

June, C. H., O’Connor, R. S., Kawalekar, O. U., Ghassemi, S. & Milone, M. C. CAR T cell immunotherapy for human cancer. Science 359, 1361–1365 (2018).

Maude, S. L. et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N. Engl. J. Med. 378, 439–448 (2018).

This article reports the results from a phase II study that showed an overall response rate of 81% with the CD19 CAR-T cell therapy tisagenlecleucel in paediatric and young adult ALL.

Neelapu, S. S. et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma. N. Engl. J. Med. 377, 2531–2544 (2017).

This article reports the results from a phase II study that showed an objective response rate of 82% with the CD19 CAR-T cell therapy axicabtagene ciloleucel in refractory large B cell lymphoma.

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