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#辰公子专栏
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5月27日，Prevention的1型糖尿病药物Teplizumab以10:7的票数艰难地通过了FDA咨询委员会的评定。但是我们知道，FDA可以不根据委员会的投票做决定，于是7月2日，FDA给他们发了一封回应函，Say了NO。
（图片来源：雪球）
是一家美国的生物技术公司，主要针对免疫系统疾病开发治疗药物，成立于2016年，在业内算是家小有名气的公司。今年年初的时候（2月18日），华东医药还斥资约1.8亿美元，引进了他们的一款人源化的双特异性抗体PRV-3279，靶向CD32b和CD79b，用于治疗系统性红斑狼疮。首先，这是一款针对1型糖尿病的药物，可以延缓1型糖尿病高危人群（包括儿童）的疾病进展。在此前有关该药物的安全性和有效性试验中，Teplizumab推迟了高危人群1型糖尿病的发病和诊断时间，发病中位时间推迟了至少2年。这种疾病进程的延缓可以帮助病人避免糖尿病酮症酸中毒的风险，这是一种破坏性极强的糖尿病并发症。然后，这一款单抗药物，靶点是CD3。目前糖尿病的药物市场上，胰岛素是多肽类药物，其他的多为小分子化药，单抗在这个领域算是个“新玩意儿”。最早是由MacroGenics和礼来合作研发。2010年的时候，因为其在ProtegeⅢ期临床试验中未能显示缓解一型糖尿病初期患者的病症，礼来终止了Teplizumab的合作研发。2018年，MacroGenics也退出了，把它卖给了Provention bio。没想到换了东家之后，Teplizumab开始大放异彩，并在临床试验中取得了积极结果。随后Teplizumab被FDA授予预防或延迟临床T1D突破性疗法称号，EMA也授予了它预防或延迟患有T1D风险的优先药物资格称号，可以说是个高光产品。
Provention递交BLA申请是基于一项名为“At-Risk”的临床研究，该研究评估了Teplizumab用于高危群体预防或延缓发生临床1型糖尿病（T1D）的疗效和安全性，并在2019年6月，于ADA2019上公布。结果非常好，对于高危患者和儿童，T1D的发病率降低50%，发病中位时间推迟至少2年。根据“At-Risk”研究，Teplizumab是第一个可显著延迟T1D临床发病的免疫调节剂，有望干预并从根本上改变高危群体的T1D进展！5月27日的时候，FDA内分泌和代谢药物咨询委员会以10票赞成，7票反对的投票结果，支持Teplizumab的收益大于风险。回到三月份，当时FDA负责评估该药物的专家组就对试验的规模提出了异议。该研究最终只对44名患者测试了Teplizumab的疗效，并没有达到登记的目标数量，并且该研究并没有在患者确诊糖尿病后进行随访。Prevention 也递交了该药物在申请另一个适应症时做的临床试验的有关药物安全性的数据，FDA认为那也不是个完美的对照研究。FDA现在向外界表达了自己的担忧，其中很多都是意料之中的。FDA的声明表示，在健康受试者中进行的低剂量的药理学、药代动力学（PK/PD）研究表明，Teplizumab作为一款拟上市产品，在与过去的临床试验原料药的药代动力学比较上，没有显示出相容性。药代动力学（PK）是衡量两款产品相容性的主要依据。FDA的意思是，若要在药代动力学（PK）数据不符合的情况下上市，需要在两个条件里至少满足一个：
- 重新建立拟上市产品和临床试验产品的药代动力学相容性
第2个条件似乎不太好满足，所以Provention只能在第一个条件上在努力了。Provention预计他们会在本季度内得到一份“补充”的药物PK/PD的数据，该数据来自目前正在进行的临床Ⅲ期研究中的一个亚组，入组人群为接受治疗12天的新发1型糖尿病患者，目的在于测试药物预防疾病发作的能力。Provention会在拿到数据后再做决定，是否将其递交给FDA审查。看看该数据能不能满足上述两个条件中的一个。Provention有点飘，他们膨胀了。尽管过去一段时间受到的压力让他们冷静了一些，但他们乐观地以为可以绕过这些存在的问题而获得批准。但很明显，FDA不这么想。你以为问题就只有药理数据？他们的生产上也出问题了。FDA在最近的一次常规检查中发现，在他们的生产线上存在某些缺陷。虽然并不是特指Teplizumab的生产线，但是在药物获批前，这个问题肯定是要解决的。在FDA的回应函里还包含了其他的注释和建议以及关于重新递交的指导原则，这些内容并不影响药物获批，因此并没有被披露出来。中国1型糖尿病的市场并不大，根据2018年发布的《中国全人群1型糖尿病》研究成果显示，中国全年龄段发病率为1.01/10万人年，15岁以下儿童发病率1.93/10万人年，15-29岁人群发病率1.28/10万人年，30岁及以上人群发病率0.69/10万人年。是世界上1型糖尿病发病率最低的国家之一，美国约有160万的1型糖尿病患者。但是在世界范围内，儿童的1型糖尿病发病率仍旧呈现逐年增长的状态。对于这个目前还没有被彻底攻克的疾病领域，Teplizumab仍是患者们的希望。
（来源：微信公共图片库）
Provention的创始人兼CEO Ashleigh Palmer在声明里发表了一份感人肺腑讲话：“我们要对那些患者、患者的家庭、科研人员、临床医师和所有与1型糖尿病奋战的人们表示敬意，他们在推动Teplizumab的发展上起到了至关重要的作用，我们还要对我们的合作伙伴、团队成员和顾问团队表示感谢，他们做出了重要的贡献。我们还要感谢Yanoff 博士、Unger博士和FDA的审查团队。在这款突破性治疗药物的BLA审查过程中，我们双方合作的非常紧密同时也很公开透明。我们知道1型糖尿病的患者群体非常迫切的想要看到治疗方法上的突破进展，他们有着巨大的医疗需求。在我们双方共同的热情加持下，我们承诺一定会继续坚持推动目标的达成。我们讲继续与FDA合作，希望Teplizumab能够早日获批，将这款首个‘1型糖尿病疾病修正类药物’带给广大有需求的患者群体。”
但是，新药审批不相信眼泪，数据不合格只能发还重做。资本市场已经给了Provention一顿爆锤，希望他们能将这个有望成为“革命性药物”的产品做好，不要辜负广大患者的希望和期待。
- https://www.fiercebiotech.com/biotech/provention-bio-slapped-fda-rejection-for-diabetes-hopeful-teplizumab
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