PARP抑制剂: 杂谈 & 结合模式一览

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先简介PARP背景；然后介绍几个上市分子的结合模式；最后提一下新进展。

PARP的主要作用机理比较有意思，合成致死，这个名词可能不太容易让人理解。不过简单来说：就是为了维系生存，正常细胞有两条畅通的路，殊途同归；而某些癌细胞，发生了某些突变，虽然获得了一些好处，但也堵住了其中一条路，从而过分依赖另一条路。如果我们把它这条路也给堵上，那正常细胞还有一条路可走，癌细胞就死翘翘。

回到PARP，如图1，它是修复DNA损伤的一条路，正常细胞还有另一条路HRR，而某些癌细胞HRR缺陷，这使得它们能更快变异、但也埋下隐患。如果我们用PARP抑制剂、将这条路堵上，这些癌细胞将无法修复损伤的DNA、最终死亡，而正常细胞还可耐受。

图1  PARPi的合成致死机理示意

图2是目前上市的PARPi，美国4个，国内2个(加上引进的则是3个)。其中Olaparib首先上市，份额最大，2020年销售额排名58。

其实最早发力PARP的是赛诺菲，临床试验也最靠前，后来宣布结果不佳，一下子打击了这个领域，辉瑞将手中的Rucaparib转让给一家小公司，默沙东也将Niraparib授权给另一家biotech。

不过后来有人证明、赛诺菲的Iniparib根本不是PARP抑制剂，事情又峰回路转。阿斯利康率先重启、并成功上市Olaparib，之后几年辉瑞、默沙东转让出去的两个分子也先后获批上市。后来辉瑞又推出了Talazoparib并成功上市，不过先机已失。

国内有再鼎引入的Niraparib，以及恒瑞的氟唑帕利、百济的帕米帕利。

图2整理了这些分子的2D结构。

图2  上市PARPi及其2D结构

下面依次看下这些上市PARPi、对主靶点PARP1的结合模式，其中氟唑帕利没有晶体结构，不过跟Olaparib应该比较像。此外，AbbVie公司的Veliparib尽管没上市，但也放上来看看。

结构较多，不一一说了。其中黑色虚线表示氢键(HB)，青色虚线表示pi-pi作用，紫红虚线表示盐桥，绿色虚线表示pi-cation，此外还有疏水作用等、但不便于标识。

这些相互作用的重要性不同：其中与Gly863 & Ser904形成的HB，是所有分子都有、且大概不可少的，这两个残基也加了粗、编号黑底黄字高亮；而其它有些相互作用，则非大家共有、而是各具特色，对各自分子的亲和力当然也重要，但非不可改。

保守相互作用中，不仅这3个HB不可少，而且形成这3个HB的药效团也没有改，都是酰胺，或者把酰胺环起来、或者未环，环起来的或者是饱和环、或者是不饱和环，但总之不耽误这3个HB的形成(虽然强度可能略有差别)。这个酰胺，也是底物结合的重要药效团，而且看着也确实不容易更改。

还有与水形成的HB，重要性也不同，其中水介导的HB，将涉及的水分子略加粗显示，其余与水分子的HB，可能并不重要。其中帕米帕利吡咯的NH，按说也应该有个水桥HB，但可能是晶体结构没有解析出那个水分子(这也是常有的事)。

盐桥中，Rucaparib & Niraparib右侧氨基形成较强盐桥，其余的虽有盐桥但可能不强。pi-cation也是Rucaparib的相对强些，其余的可能较弱。

下面是这些分子的结合模式图，按上市时间排序(最后一个Veliparib未上市)，小分子碳原子绿色，蛋白残基碳原子灰色，红的是氧、蓝的是氮。有的相对重要的残基不同程度加粗显示。

图3A  Olaparib结合PARP1

左上角3个HB在所列所有PARPi中保守

图3B  Rucaparib结合PARP1

右侧氨基形成较强盐桥，不是与Asp766，而是与Glu763(标粗，但未标编号)

图3C  Niraparib结合PARP1

右侧氨基与Asp766形成较强盐桥

图3D  Talazoparib结合PARP1

图3E  帕米帕利结合PARP1

吡咯部分的NH可能也有水桥HB，只是晶体结构没有解析出那个水分子

图3F  Veliparib结合PARP1

图4是上述晶体结构小分子结构叠合在一起，不同分子碳原子不同颜色显示。6个分子叠到一起，可能略显凌乱，不过可以看出，左侧结构比较保守，尤其是左上角酰胺(前面也提及)，而右侧片段比较多样化。

图4  上述(图3A-F)晶体结构小分子叠合

最后，简单提下新进展，也就是AZD5305。目前PARPi份额最大的已是阿斯利康的Olaparib，为什么他们还要开发新的PARPi？主要还是优化选择性、减小副作用。

PARP1被认为是主要靶点，PARP2其实算一个off-target，而目前上市的PARPi对PARP2的选择性或者没有、或者一般。

AZD5305是阿斯利康后来筛选已知PARP抑制剂，并比较PARP1/2选择性，得到高选择性分子后、继续优化其它性质，最终确定AZD5305。目前处于一期临床，前几天(7月6日)在国内也申报临床。其结构及部分信息见图5。

图5  选择性PARP1抑制剂AZD5305

图1 & 图5来自阿斯利康今年公开的presentation。

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