如何给CAR-T细胞选择好靶标？

2017年起至今，FDA批准了Kymriah等5种CAR-T细胞产品上市（见表1），今年6月中国批准了CD19 靶点自体 CAR-T 细胞治疗产品阿基仑赛注射液（产品代号 FKC876）上市。

表1FDA批准上市的细胞治疗产品

鉴于CAR-T疗法基本已具有成熟的CAR结构、生产制备方法和临床治疗方案，如何选择和利用靶标成为其确定其潜力的关键。对此，没有统一的目标选择指导标准，通常需要根据实际临床需求对标准进行修改。

图1 设计嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞结构

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选择好靶标的标准

高覆盖范围

CAR分子靶向肿瘤细胞的表面抗原。不仅蛋白质，而且碳水化合物和糖脂分子也可能是潜在的靶标。CAR和靶标之间的相互作用导致免疫突触的形成，与之发生接触依赖的细胞毒性。为了达到显着的肿瘤清除率，CAR-T细胞应靶向绝大多数肿瘤细胞，也就是说，所选靶抗原应在肿瘤细胞上具有足够的覆盖率。

目前，大多数CART疗法具有良好的临床疗效满足高覆盖率的选择标准，例如CD19，CD20和B细胞成熟抗原（BCMA）。

高特异性

肿瘤抗原包括肿瘤特异性抗原 (TSA)和肿瘤相关抗原 (TAA)。TSA仅在癌细胞上发现，而不在健康细胞上发现。TAA在肿瘤细胞上的水平升高，但在健康细胞上的表达水平也较低。TSA的特异性会明显高于TAA，但这种只在肿瘤细胞表达的抗原非常稀少，也就限制了它在CAR-T中的应用。所选靶标的特异性应足以预防CAR-T细胞引起严重的器官损伤。

稳定性

由于基因组不稳定带来的高进化潜力，癌细胞可以迅速获得防止免疫杀伤的表型。在CAR-T治疗中，失去靶点是治疗失败的非常普遍的机制。理论和经验都证明，靶标越不稳定，癌细胞越容易从杀伤CAR-T细胞中逃脱。因此，作为理想的目标，其表达应固定。如果表达式是浮动的，则该处理将很难有效。

因此，理想的目标应该是高覆盖度和高特异性，以确保有效性和安全性，另外，抗原的表达稳定性也很重要。但是，“理想”目标实际上是不存在的。

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典型案例

从开头以上市产品（表1）来看， CD19和BCMA是目前CAR-T疗法中使用最出色最成熟的靶标。

目前CD19已被证实可有效安全地治疗B-ALL、慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、套淋巴瘤（CML）和B细胞淋巴瘤（NHL）。CD19在B细胞发育的整个阶段广泛而有限地表达，直至最终分化为浆细胞（图1a）。因此，CD19具有对B细胞恶性肿瘤的完美覆盖，这使CAR-T-19治疗获得了很高的CRR。

但是，就特异性而言，CD19不是理想的靶标。随着CAR-T-19的抗肿瘤作用，正常的B细胞也将被清除，从而导致长期的B细胞发育不良。幸运的是，进行有效的临床管理，患者可以耐受B细胞发育不全。

图 2 CD19 和 CD22 表达示意图

以CD19和CD22为例，它们的表达方式几乎相同（图2a）。从覆盖范围和特异性的角度出发，可以推断出CAR-T-19和CAR-T-22治疗在B细胞淋巴瘤的治疗中应具有相似的抗肿瘤潜力。然而，在临床实践中，CAR-T-19疗法表现出更显着且持久的抗肿瘤活性。在接受CAR-T-19或CAR-T-22治疗后复发的患者中，靶标丢失是最常见的原因。

BCMA也是类似，尽管BCMA也没有在肿瘤细胞上严格表达，但由于其高覆盖率和可耐受的脱靶效应，这些CAR-T治疗方法已显示出出色的临床前景。

图3 BCMA的表达示意图

因此，我们认为单靶CAR-T治疗的覆盖率应足够高。就其特异性而言，需要严格评估和测试非肿瘤作用。在实施方式中，需要通过适当的窗口设定的治疗强度由毒副作用决定。当可以耐受肿瘤外的副作用时，在实践中特异性可能可以减少。

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利用其他靶点来克服逃逸

CAR-T 细胞疗法的临床试验在血液系统恶性肿瘤的靶点除了CD19和BCMA，还有CD22、CD20、CD138、CD33、CD123、无活性酪氨酸-蛋白激酶跨膜受体ROR1 (ROR1)、免疫球蛋白κ链 (Igκ) 和 Lewis Y 抗原（表2和图4)。

为了克服关于逃逸变体的此类抗原靶标问题，一种方法是研究其他肿瘤抗原靶标，例如。另一种方法是开发设计CAR-T细胞的新策略，例如双特异性嵌合抗原受体。例如，CD19/CD20 串联CAR-T细胞的设计可以在遇到任何一种抗原时有效杀死肿瘤细胞。

表 2：部分用于治疗血液肿瘤的 CAR-T 细胞靶点

图4 目前临床试验中的 CAR T 细胞

总 结

覆盖率是要考虑的主要因素，它直接决定了CAR-T治疗的上限，特异性也是要考虑的基本因素。它可以通过影响治疗强度来影响CAR-T治疗的有效性。另外，理想目标的表达必须是固定的。否则，快速而频繁的靶标丢失将导致CAR-T治疗失败。

对于实体瘤的治疗，很难获得像CD19和BCMA这样理想的靶标，几乎无法获得覆盖范围足够好的靶标。此外，当前测试的大多数靶标都会带来明显的脱靶效应，因此治疗强度通常受到限制，进而进一步削弱了疗效。

因此，实体瘤的治疗可能需要结合多个靶点和内源性抗肿瘤作用，例如激活内源性肿瘤免疫应答和破坏肿瘤的生长环境。

参考文献

1.Jianshu Wei , XiaoHan , Jian Bo and Weidong Han, Target selection for CAR-T therapy,Journal ofHematology & Oncology, 2019;12(62). Doi: 10.1186/s13045-019-0758-x.

2.Emiliano Roselli，Jeremy S. Frieling,Konrad Thorner1, María C. Ramello1, Conor C. Lynch2,Daniel Abate‑Daga, BioDrugs, 2019; 24. Doi:10.1007/s40259-019-00384-z

3.Michelle H.Townsend, Gajendra Shrestha, Richard A. Robison and Kim L. O’Neill, Theexpansion of targetable biomarkers for CAR T cell therapy, (2018) 37:163,doi:10.1186/s13046-018-0817-0.

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