免疫肿瘤学：十年归来仍少年！

自2011年FDA首次批准CTLA4抑制剂伊匹单抗（ipilimumab，商品名：Yervoy）和2012年PD-1抑制剂纳武单抗（Nivolumab，商品名：Opdivo）的开创性初步疗效被披露（Topalian等NEJM）之后，免疫肿瘤学 (Immuno-Oncology，IO) 经历了快速发展的黄金时代。2021年则迎来了这个时代的第10年，我们一起回顾IO如何真正改变了成千上万名癌症患者及其家人的生活。

众所周知，患者生存曲线尾部的延伸代表疾病缓解、更长的生存时间和更大的生存希望，在某些情况下，甚至是功能性治愈。但是，尽管免疫肿瘤学永远改变了癌症治疗的格局，但似乎一切依旧。癌症仍然困扰着我们身边的太多人，生物制药研发仍在努力为不断增多的急需好药的患者们寻找有效的治疗方案。

I-O希望之后是痛苦的提醒，即下一代I-O不会成为天上掉下的馅饼。IO的宣传可谓是大张旗鼓，但是大量新的I-O靶点以及这些靶点无数的组合目前带给我们的大多是失望，除了证明PD-1、PD-L1抑制剂药物的非凡光彩外，几乎乏善可陈。挑战很多，比比皆是，包括：缺乏可靠的临床前模型（Ochoa de Olza和Garralda，2018年肿瘤学年鉴；Hegde和Chen，2020，免疫学）、临床/转化实验设计中的系统性失败（C. Pan等人的回顾性总结，J Hematol Onc，2020: 13, 29），甚至一些不明智的投资和科学决策。

失败的案例太多了。但与其纠缠于消极方面，我们不如反思学习，重新关注积极的收获并重新撸起袖子加油干，因为无数的癌症患者在苦苦等待。如果我们退后一步，在创新周期的背景下考虑 IO（参见图 1），那么PD-1抑制剂的显著成功实际上是向“前辈”艰难学习的结果，这些“前辈”包括与IL-2和抗CTLA-4作用机理类似的方法。

图1：免疫肿瘤学领域的创新里程碑（来源：参考资料1）

过去几年，许多后续机制的所谓“失败”实际上为我们如何纠正思维和方法提供了路线图，最近的数据再次让我们看到I-O继续发光发热的可能性。

具体来说，一些重要的机制正在显现希望（参见图 2）：

LAG3：基于 relatlimab（抗LAG3）在一组经过严格挑选的抗PD-1复发/难治性黑色素瘤患者中的早期临床获益（Ascierto等人，JCO，2017），百时美施贵宝（BMS）启动了一项大型随机对照2、3期试验。在今年的ASCO（E Lipson等人，JCO，2021）上，该数据重磅公布，表明在先前未经治疗的转移性黑色素瘤中，与单独使用纳武单抗相比，relatlimab联合纳武单抗的中位无进展生存期（PFS）提高了一倍多（10.1个月与4.6个月），结果可与以前“高不可攀”的纳武单抗/伊匹单抗联合用药相比，但没有相同程度的3/4级不良事件。

TIGIT：基因泰克/罗氏在随机对照2期临床试验中研究TIGIT抑制剂tiragolumab与PD-L1抑制剂atezolizumab联合治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。他们展示了第一个初步的概念验证，即TIGIT抑制剂可以增强单独使用PD-L1抑制剂的效果，总体反应率达37%。

CD28通路：在伊匹单抗联合纳武单抗的一系列其他成功的推动下，许多新方法现在正在重新设想如何使用新型的CTLA-4构建体、CD28双特异性抗体和其它方法最佳地靶向CD28通路。

图 2 在患者中得到验证的新的 I-O机制（来源：参考资料1）

您可能会问现在究竟有什么不同？几年前的艰难教训提醒我们以下几点：

• 找到一个可靠的假设并坚持下去。
  
• 做正确的实验，即使要花费的时间更长，而且会受到不耐烦的反对者的更多批评。
  
• 即使超出初始信号，也不要忘记继续优化剂量、时间表、肿瘤类型和生物标志物定义的患者群体。

我们认为，这些最近的成功是I-O创新自然演变的一部分。我们可以而且应该非常乐观，但要保持清醒的头脑。重新引导免疫系统以检测和摧毁更多患者群体中的癌细胞这一方向具有巨大的治疗前景，虽然许多方法可能仍然无效，但在科学上、临床上和经济上，坚持这一方向的尝试都有很大的价值。

尽管I-O带来了巨大的临床获益，但大多数患者没有反应或反应时间不够长。我们知道身体的免疫系统是一个强大的治疗工具。我们需要比以往任何时候都更加专注，采取最合理的方法，并以正确的方式提出正确的问题。我们需要：

（一）遵循科学。建立和最大化已被验证的机制，如 LAG3、TIGIT和CD28通路。重要的是，应该以一种可控的方式测试新机制和新组合，清楚地展示差异化。模棱两可是我们的敌人。

（二）探索未来未被满足的需求。最大的未被满足需求是接受PD-1、PD-L1药物后复发或难治的患者（例如，TMB低、高度免疫抑制），以及可能对与I-O抵抗相关的多种免疫缺陷产生积极影响的靶点。

（三）积极追求改善患者体验。COVID19大流行带来了很多影响，其中，对治疗灵活性和便利性的需求（例如，患者可以在家中自行给药的口服药物）是最重要的。

众所周知，我们人体的肿瘤免疫系统正在与癌细胞这一对手进行一场激烈的战斗。最近的成功提醒我们，I-O仍有潜力为更多患者带来持久的益处，即使是新兴的肿瘤细胞内在靶点，如最近安进（Amgen）的KRAS G12C抑制剂，当与I-O协同或顺序使用时，可能带给患者最好的结果。

我们的建议是：现在不要把目光移开，因为I-O可能是最终复出的小子。

这正是：IO、IO欲争先，十年归来仍少年！

（图片来源：微信公共图片库）

参考资料：

• Immuno-Oncology: The Comeback Kid (By Tim Reilly & Jonathan Montagu, CDOand CEO of HotSpot Therapeutics, as part of the From The Trenches feature of LifeSciVC)

• 其它公开资料

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