Science子刊：三管齐下显奇效，免疫治疗+放疗+手术，实现最大化抗肿瘤免疫反应

撰文 | 沙棠

编辑 | 王聪

恶性胸膜间皮瘤（Malignant pleural mesothelioma，MPM）是起源于胸膜间皮细胞的一种罕见肿瘤，恶性程度较高，发病率占全部肿瘤的0.02%~0.4%，约占胸膜原发肿瘤的80%。大多数患者会出现晚期或转移性疾病，通常预后较差，中位生存期为12到18个月。

普遍认为，联合疗法能带来更好的治疗效果。临床前研究表明，免疫疗法联合常规疗法对MPM有更好的疗效。

临床前研究表明，亚清创放疗（RT）使肿瘤微环境更具免疫原性，释放肿瘤特异性抗原，从而引发抗肿瘤免疫反应。然而，亚清创放疗导致肿瘤微环境中的调节性T（Treg）细胞上调，限制了全身性的抗肿瘤免疫反应。

近日，MPM研究专家、来自加拿大多伦多总医院Marc de Perrot教授的研究团队在 Science Translational Medicine 期刊发表了题为：Triple-modality therapy maximizes antitumor immune responses in a mouse model of mesothelioma 的研究论文。

基于肿瘤微环境中Treg细胞的限制，在小鼠间皮瘤模型中，选择性清除肿瘤内Treg细胞，能够增强亚清创放疗的免疫原性作用。同时，证明亚清创放疗联合双重免疫疗法IL-15SA和DTA-1（一种糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体相关蛋白（GITR）激动剂）可以最大程度地提高放疗疗效，为恶性胸膜间皮瘤（MPM）临床治疗提供了新的思路。

在本研究中，研究者选用不刺激Treg细胞的白细胞介素-15（IL-15）与亚清创放疗联合作用，并证明了这种联合治疗能够诱导由记忆细胞毒性CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。在研究过程中，研究者发现，与IL-15相比，IL-15超激动剂IL-15SA能产生更大的记忆CD8+T细胞扩增和NK细胞扩增。并且IL-15SA同样不影响肿瘤细胞和Treg细胞的增殖。然后使用DTA-1优化IL-15SA和亚清创RT的联合，以最大限度地提高疗效。

皮下间皮瘤局部放疗后肿瘤抗原特异性和记忆性CD8+T细胞的分布

由于Treg细胞在放疗后的肿瘤微环境中具有主要的抗炎作用，研究者探讨了IL-15SA给药后Treg细胞对CD8+T细胞增殖的抑制能力。使用体外Treg细胞抑制试验，观察到即使使用IL-15SA，Treg细胞也抑制CD8+T细胞增殖。在此基础上，推测Treg细胞的缺失将使IL-15SA在抗肿瘤免疫中发挥最大的作用。

Treg细胞抑制CD8+T细胞增殖

同时，研究数据显示，在联合治疗的小鼠中，肿瘤消退与最大的CD8+T细胞浸润和极低的Treg细胞浸润有关。

IL-15SA和DTA-1联合应用可促进CD8+T细胞浸润，减少T细胞浸润

另外，研究者发现，CD8+T细胞、CD4+T细胞和NK细胞在抗肿瘤过程中扮演了尤其重要的角色，因为当这些细胞类型中的任何一种被耗尽时，RT与IL-15SA/DTA-1联合治疗的疗效会被部分消除，其中CD8+T细胞发挥了最大的作用。

放疗与IL-15SA/DTA-1联合治疗后肿瘤大小

因此，研究者通过DTA-1去除Treg细胞，并通过IL-15SA促进外周和肿瘤内CD8+T细胞的扩增，减少Treg细胞向放疗间皮瘤的浸润，最大限度地提高放疗的疗效。可见，手术切除放疗肿瘤联合IL-15SA和DTA-1在伴随肿瘤模型中取得了最佳的远期疗效，增强了亚清创放疗后手术的重要性，充分发挥了免疫治疗的优势。

IL-15SA和DTA-1局部放疗对间皮瘤模型的抗肿瘤作用

综上所述，IL-15SA联合激动剂抗GITR治疗在间皮瘤小鼠模型中显示了亚清创放疗后的局部和全身抗肿瘤作用。这些数据支持MPM和其他预后不良的晚期恶性肿瘤临床试验的发展。此外，亚清创放疗结合免疫治疗和手术治疗可能是局部晚期或转移性癌症患者的根治性治疗选择。

论文链接：

https://stm.sciencemag.org/content/13/589/eabd9882

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