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王晓东：美国国家科学院院士/北生所所长/百济神州创始人/Sironax创始人、BiG理事（2020 BiG年会现场）
整理 | Daniel Zhu
编审 | 李圆
2017年，我们在北京生命科学研究所（NIBS）的实验室偶然发现哺乳类动物生殖器官存在特异性衰老的程序。如果哺乳动物的器官衰老是有程序性的话，那么就有可能用药物来阻断它。科研走到了一定的程度需要实现其社会价值，但是在学术界，推动的力量有限。用公司的形式去推动药物研发，可以更好的落地，同时也可以利用更多的方法来更深的理解生命现象。于是我和NIBS同事一起成立了Sironax，中文名叫：维泰瑞隆。聚焦细胞凋亡和细胞坏死两条信号通路，开发First-in-class（FIC）化学药物来治疗和衰老有关的组织损伤性疾病。现在做创新药的生态环境越来越成熟，10年前我参与创建的百济神州的目标现在来说是要成为一家Pharma，且有机会成为一个Pharma；而维泰瑞隆的企业愿景是做出一个真正FIC的药物的Biotech。
细胞凋亡通路与治疗策略
器官程序性衰老的现象起源于对培养的细胞凋亡的研究，我们实验室研究细胞凋亡已有二十多年，具体信号通路的主干目前也都已经被解析出来。细胞凋亡其实是细胞内自杀的生物化学的程序，由细胞内的蛋白酶Caspase-3来执行的。所谓的凋亡就是细胞接受细胞外或者细胞内的信号，启动凋亡程序，引起了Caspase－3的激活。目前科学家通过研究细胞程序性死亡至少开发出了两款抗癌药，其中1款药是已经被批准的Bcl-2抑制剂，Venetoclax，模拟Bcl-2和Bak的相互作用，诱导细胞凋亡，该药物获批适应症是CLL，现在发现其对ALL也有效，实体瘤适应症也在逐步拓展中，所以具有很大的潜力。另一款药IAP抑制剂，在这个赛道走在最前面的是Debio 1143。这个药物通过模拟SMAC和IAP的互相作用，促进细胞程序性死亡，Debio 1143因为在头颈癌联合放疗显示出很好的疗效,去年被FDA授予突破性药物资格。应该没有太大悬念会很快获批上市。
细胞凋亡信号通路
在细胞凋亡通路信号通路中，BCL-2这一类的蛋白是通过线粒体起作用，线粒体接受凋亡信号以后，释放细胞色素C来激活Caspase引起凋亡。凋亡信号启动以后，如果Caspase不能激活，线粒体的DNA会释放出来，通过细胞内的cGAS通路来诱导干扰素IFN的表达引起炎症反应。尤其是在神经组织里面，下游的凋亡通路很多不能启动，那么就会引起炎症反应，造成组织损伤。
基于此，我们实验室通过表型筛选（PhenotypicScreening）找到了一个小分子能够保护线粒体，使线粒体对凋亡信号不响应。用这个小分子在帕金森动物模型上进行了测试，结果显示该化合物能够逆转多巴胺类似物对神经元的损伤。而现在很多的神经退行病变都认为和线粒体有关，所以这个方向还是值得进一步研究的。目前该小分子已经转给了Sironax。细胞坏死通路与治疗策略
在研究细胞凋亡的过程中，我们实验室偶然发现了另外一种细胞死亡的方式，被称为凋亡性细胞坏死，这类细胞的死亡和凋亡完全不同。我们随即解析了这条通路，揭示了该信号通路两个最重要的蛋白：RIP3激酶和MLKL。该通路是通过TNF、TLR或病毒感染激活，分别通过两个信道转导，激活细胞死亡的通路，最终效果是使MLKL双磷酸化，使细胞膜破裂，引起坏死性的细胞死亡。
程序性细胞坏死信号通路
所以双磷酸化的MLKL是该通路重要的节点，基于此，我们实验室开发出相应的单克隆抗体，可以特异的检测到磷酸化MLKL在哪种疾病组织中有表达，最终发现雄性生殖器官衰老和这条通路有关。雄性生殖器官最重要的要数睾丸，睾丸是由生精小体（Seminiferous Tubules）组成的，生精小体里面主要有两种细胞，一种称为精原干细胞（spermatogonium），主要作用是产生精子，另一种称为塞特利氏細胞（SertoliCell），起到支持和营养功能。这两种细胞都表达RIP3和MLKL。小鼠衰老到一定的程度就会在睾丸中激活这个程序性坏死信号通路，使生精小体内的两种细胞坏死，继而影响荷尔蒙形成细胞的活性、以及后续前列腺以及精囊腺发生相应的增生。18个月野生型老鼠（相当于人70-80岁）的生精小体基本上全部为空，其精原干细胞和Sertoli Cell都经历了RIP3和MLKL诱导的细胞死亡，但RIP3或MLKL基因敲除的老鼠和年轻时候没有区别。同样野生型的老鼠的雄性荷尔蒙水平会随着年龄增高而下降，基因敲除的老鼠的雄性荷尔蒙水平维持在年轻的水平。不仅仅如此，我们还在年老的老鼠体内检测到了磷酸化的MLKL的信号，说明这类细胞死亡在生精小管里面不断的发生。这些信号在年轻的老鼠是没有的，RIP3或MLKL基于敲除的老鼠也是没有的。最终该通路对老鼠的生育也是有影响的，野生型18个月的老鼠只有21%（n=14）具有生育能力，而同龄的RIP3或MLKL基因敲除的小鼠80%（n=14）具有生育能力。但是需要注意的是，这些老老鼠生的老鼠全都不正常，有很多的生理缺陷。这个现象说明该通路有很重要的功能：把因年龄而损伤的DNA从基因池中去除。
鼠生精小体染色图（依次为野生型、RIP3敲除，MLKL敲除小鼠）
鼠生精小体磷酸化MLKL染色图
不仅在小鼠体内有该现象，在人体也发现同样的现象（下图）。30岁年轻人的睾丸和82岁老年人的睾丸比较，可以看到82岁老年人的生精小管基本上全空了，而年轻人却保持较好。同时和老年老鼠一样，在老年人的睾丸里面能够清楚检测到磷酸化的MLKL。另外由文献报道，磷酸化MLKL的量与男性精子数量是呈反比的。说明磷酸化的MLKL可以作为生殖系统衰老的生物标记物。
人生精小体染色图
人生精小体磷酸化MLKL
其实不光是生殖系统衰老有MLKL参与，我们团队也发现大脑衰老也有MLKL参与，在十几个AD病人的大脑组织的三角形细胞里面检测到很多种磷酸化MLKL的信号，而在同年龄正常人脑中这种信号就非常少。研究还发现磷酸化的MLKL和磷酸化的Tau具有部分重合的现象。说明MLKL在神经退行性疾病中可能扮演很重要的角色，也为该类疾病的治疗提供了新的思路。针对该信号通路，Sironax的联合创始人，北生所的张志远老师设计了一种RIP1的抑制剂，给12个月大的老鼠喂药两个月，该化合物能够显著抑制精囊腺的增生，生精小体也没有太大变化，磷酸化MLKL信号也阻断，雄性荷尔蒙的水平仍然维持在年轻的水平。最重要的是显著延缓了生育功能的衰老，给药组生育功能保持率远高于不给药组（80% vs 20%），这是迄今为止所报道的唯一一个能够用药特异性的抑制某一个器官衰老的案例。开发FIC新药，适应症选择的重中之重
如果你做me-too类药物不用考虑适应症的问题，但是你做FIC药物，不光要考虑药物的成药性，还有一个很大的问题就是适应症选择。举个例子，做细胞凋亡的都知道BCL-2抑制剂Venetoclax，开发用了将近20年，花了这么长时间，不是说这个药做的不好，而是因为没找对适应症，最终选择CLL作为适应症才获得成功。首先是科学层面，解决方法还是要靠机制的研究，研究这个通路到底参与哪些生理病理活动。
其次是可操作性层面，目前我们已经知道男性生殖系统的衰老相关的疾病与该信号通路有关。但是抑制衰老相关疾病并不是一个很好的适应症，因为临床实验没法做，需要花费很长时间，不适合初创公司去做。所以RIP1抑制剂比较理想的适应症是男性生殖系统衰老相关的，见效快并且需要持续用药的疾病。Sironax的逻辑，即通过解析细胞凋亡和程序性坏死的生化通路，找到这些通路的激活的生物标记物，然后回到各种疾病的模型看哪些生理活动和该生物标记物有关，努力在合适的动物模型看到开发的候选药物对生物标记物的影响，选择合适的适应症开发药物。
从百济神州到Sironax，机遇与挑战
2010年当百济神州刚成立的时候，做创新药，包括资金，法律法规，人才等配套都没有像现在这样一个成熟的环境。因为少，也有了相对容易的一面，只要是有一个团队，能够做出一个还行的化合物，得到了认可，你就能够在市场上讲一个故事了。放在当下这种故事就没这么容易讲了，但也并不是说我们这个行业已经没有讲故事的空间。只是需要新的故事。那么Sironax更多的像一家美国的初创公司，而且我认为这会变成新常态。瞄准未满足临床需求的FIC，这种难度属于死里求活的难度。经常跟Sironax的同事说我们是草台班，但是只要能把戏往下唱就行。如果一个问题解决方案很明显，那轮不到我们来做。大药企为何现在还没有做，是因为他们看不清楚。就像刚才讨论的问题，FIC新药选择什么适应症，如果都搞清楚了，Big Pharma肯定就上了，Sironax这类初创药企也就没了机会。现在做创新药的生态环境越来越成熟，对于百济来说是要成为一家Pharma，且有机会成为一个Pharma；而维泰瑞隆的企业愿景是成为一个做出真正FIC，甚至first-in-concept的药物的Biotech公司。至于后面会发生什么，我们目前忙的没有时间去想。
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