拯救失眠，FDA受理Idorsia公司失眠药daridorexant的上市申请；多家PK，中国艾曲波帕首仿获批在即

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拯救失眠，又一食欲素受体拮抗剂新药申请获FDA受理

关键词：daridorexant；食欲素受体拮抗剂；失眠症

2021年3月10日，Idorsia公司宣布FDA已经受理其在研药物daridorexant治疗成人失眠的新药申请。daridorexant是一种双重食欲素受体拮抗剂，通过阻断食欲素的功能抑制失眠症患者中过度活跃的觉醒通路。

失眠症是以入睡和（或）睡眠维持困难所致的睡眠质量或数量达不到正常生理需求而影响白天社会功能的一种主观体验，是最常见的睡眠障碍性疾患。据统计，美国大约有2500万成年人达到失眠诊断标准，而全球大约有30%的成人患有失眠，其中大部分人失眠症状会持续数月至数年。

失眠会影响日常生活的许多方面，如学习、就业、社交活动和人际关系，而且还可能产生重大的经济影响，如增加道路或工作场所发生事故和受伤的风险。失眠的治疗目标是改善睡眠质量和数量，以及减少失眠相关的日间行为能力受损，同时避免不良事件和次日清晨残留效应。其治疗方法包括认知行为治疗、睡眠卫生建议和药物治疗。

目前临床上常用的治疗失眠的药物大致可分为四大类，即γ-氨基丁酸受体激动剂（如艾司咪唑（苯二氮卓类）、唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆（非苯二氮卓类））、褪黑素受体激动剂（如褪黑素缓释片、雷美替胺、阿戈美拉汀）、组胺H1-受体拮抗剂（如多塞平、曲唑酮、米氮平）和食欲素受体拮抗剂（如苏沃雷生）。

daridorexant（此前被称为nemorexant）与大多数治疗失眠药物（如苯二氮卓类药物）的作用机制不同，通过竞争性结合食欲素受体（OX1R和OX2R）抑制食欲素信号功能从而阻断失眠症患者中过度活跃的觉醒通路，服用后不会出现“宿醉”现象。食欲素是一种调节觉醒的神经肽，能够刺激多条导致觉醒的信号通路。

Idorsia公司为daridorexant进行的三期注册计划包括两项为期3个月的确认性研究，以及一项为期40周的扩展研究。2020年4月，Idorsia宣布daridorexant针对失眠患者的首项关键性III期临床试验取得积极结果。该研究在930例成人（39.1% ≥ 65 岁）失眠患者中展开，25 mg和50 mg daridorexant均显著改善了受试者的睡眠起始、睡眠维持参数和主观总睡眠时间（根据患者每天在家记录的日记）。而且，在接受治疗后第1个月和第3个月，结果始终具有一致的统计学显著性，患者可以持续获益。此外，50mg剂量还可以显著改善患者的白天表现。

2020年7月，daridorexant针对失眠患者的第二个关键性III期临床试验数据公布。该研究共入组924例成年失眠患者，评估10mg和25mg两种剂量daridorexant对患者的影响,结果显示:25mg daridorexant可显著改善睡眠维持和主观总睡眠时间，在第1个月和第3个月的检测有统计学意义，显示出可持续的改善。此外，25mg剂量对睡眠始发和日间表现的影响在数值上与第一项Ⅲ期研究中观察到的一致，但未达统计学意义。10mg剂量组在四个功能指标方面均呈阳性结果，但改善幅度小于25mg剂量组，均未达到显著性差异。

2021年1月，Idorsia公司向FDA递交了daridorexant的新药申请，2021年3月，又向欧盟递交了该药的营销授权许可。若顺利，该药有望于2022年上半年在美国获批问世。不过daridorexant未来市场前景如何还不可知，目前全球已经批准两款食欲素受体拮抗剂，即默沙东的Belsomra（suvorexant，苏沃雷生）和卫材的Dayvigo（lemborexant）市场表现并不十分亮眼。Belsomra于2014年8月被FDA批准用于治疗成人失眠，2020年全球销售额仅为3.27亿美元。Dayvigo于2019年12月被FDA批准用于治疗以睡眠发作和/或睡眠维持困难为特征的成人失眠症。

在国内，目前还未有任何一款治疗失眠的食欲素受体拮抗剂药物获批，其中卫材的lemborexant进展相对较快，处于III期临床阶段，扬子江药业YZJ-1139处于II期临床。 

多家PK，艾曲波帕乙醇胺首仿有望花落奥赛康药业

关键词：奥赛康药业；艾曲波帕乙醇胺；TPOR激动剂

近日，江苏奥赛康药业有限公司4类仿制药「艾曲泊帕乙醇胺片」的上市申请在NMPA的状态变更为“在审批”，预计不日将正式获批。

原研艾曲泊帕（eltrombopag）是葛兰素史克开发的一款非肽类口服血小板生成素受体（TPO-R）激动剂，通过与细胞膜上的 TPO 受体（跨膜区）结合，激活信号转导通路，刺激人类骨髓祖细胞向巨核细胞的分化和增殖，促进巨核细胞成熟，从而增加血小板的生成。2014年，诺华与葛兰素史克进行资产置换交易时获得该产品。

截止目前，原研艾曲波帕乙醇胺已被批准多项适应症，即（1）对其他药物无应答或不耐受的慢性免疫性（特发性）血小板减少性紫癜（ITP）成人患者的血小板减少症；（2）对免疫抑制疗法（IST）反应不足的重型再生障碍性贫血（SAA）患者的血小板减少症；（3）慢性丙型肝炎（CHC）患者的血小板减少症；（4）对皮质类固醇、免疫球蛋白、脾切除术应答不足的1岁及以上ITP儿科患者的血小板减少症；（5）联合标准免疫抑制疗法（IST），一线治疗2岁及以上儿童和成人SAA患者。

原研艾曲波帕在美国的商品名为Promacta，在欧洲及其他国家和地区的商品名为Revolade。截止目前，Promacta/Revolade已在全球100多个国家被批准用于治疗ITP患者的血小板减少症，40多个国家被批准用于CHC患者血小板减少症的治疗。据公司财报，近年来Promacta/Revolade的全球销售额仍不断增长，2020年达到17.38亿美元。

在国内，原研艾曲波帕乙醇胺片于2017年12月被NMPA批准，适应症为：经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性原发免疫性血小板减少症（ITP）患者的血小板减少症，商品名为瑞弗兰。2019年该药成功进入国家医保目录，并续约2020年医保。尽管如此。瑞弗兰的价格仍不低，一盒（25mg*28片）瑞弗兰的中标价为5968元。

据悉，艾曲波帕国内化合物专利CN100423721C于2021年到期。目前，国内奥赛康药业、正大天晴、齐鲁药业和科伦药业已先后递交4类仿制药上市申请，远大医药、万晟药业以及和泽医药正在进行BE试验，此外，还有多家企业已经批准临床。

奥赛康药业在国内共递交过两次艾曲波帕乙醇胺片的4类仿制药上市申请，此次受理号CYHS2000074的上市申请率先进入行政审批阶段，预计有望成为国内首个获批的艾曲波帕乙醇胺仿制药。此外，奥赛康药业今年2月份率先递交了塞瑞替尼胶囊的4类仿制药上市申请。

说到TPO-R激动剂，目前全球已经批准了5款，即芦曲泊帕、艾曲泊帕、罗米司亭、阿伐曲泊帕以及血小板生成素，而国内仅批准了3款，罗米司亭和芦曲波帕已递交上市申请。其中，特比澳是由含有高效表达人血小板生成素基因的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞，经细胞培养、分离和高度纯化后制成。罗米司亭是一种基因重组蛋白，这两者都是大分子。而芦曲泊帕、艾曲泊帕和阿伐曲波帕都是小分子非肽类TPOR激动剂。

此外，值得国民骄傲的是，我国恒瑞医药已自主开发了一款小分子非肽类TPOR激动剂——海曲泊帕乙醇胺，目前已在国内递交2个上市申请，其中CXHS2000014/15受理号申报的适应症是：用于对免疫抑制治疗（IST）疗效不佳的重型再生障碍性贫血（SAA）患者的治疗。

我们将继续密切关注，及时报道。

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