免疫治疗无反应？五种策略助力“冷肿瘤”变“热肿瘤”

免疫检查点抑制剂催生了肿瘤的免疫治疗时代。让我们印象最为深刻的是，一项项免疫治疗临床试验生存结果表现出的“拖尾效应”，这或许预示着肿瘤患者长生存时代的到来。

但免疫治疗对所有患者都有效吗？显然不是。让医患双方都苦恼的是，有部分肿瘤压根对免疫治疗“不理不睬”。进一步的实验研究发现，这部分肿瘤的微环境中，T细胞等免疫反应的关键组分含量很少甚至缺乏，免疫效应并没有被激活，学术界将这些对免疫检查点抑制剂治疗无应答的肿瘤形象的称之为“冷肿瘤”。

与之相对的是“热肿瘤”，这些肿瘤微环境中存在活化的免疫反应，对癌细胞的杀伤、生长抑制等起到功不可没的效果，自然免疫治疗的疗效就好了。

这样看来，“冷肿瘤”与“热肿瘤”因为微环境免疫活化状态的差异，对免疫治疗的效果表现出极大的不同_（图1），实际上反映的是肿瘤是否具有免疫原性。“冷肿瘤”成为阻碍免疫治疗疗效普适化的最大绊脚石。

既然这样，能否通过各种手段将“冷肿瘤”转变成“热肿瘤”，让更多人都能从免疫治疗中获益呢？科学家一直在努力。今天，小编就将科学家目前应对“冷肿瘤”的“五种策略”带给大家。

图1冷肿瘤、热肿瘤对免疫治疗的反应存在巨大差别

策略一：提高肿瘤免疫炎症

“冷肿瘤”对免疫治疗无反应的确切证据在于其微环境中缺乏固有免疫激活因子，不能发送抗肿瘤所需的干扰素信号，抗肿瘤免疫自然不能形成。因此，从提高肿瘤免疫炎症方面入手，或许能有收获。
从理论上讲，细胞因子、DNA损伤、肿瘤病毒、Toll样受体（TLR）激活剂、双特异性抗体等，可通过不同机制，达到“殊途同归”的局部免疫炎症活化效果（图2）。

图2激活“冷肿瘤”微环境局部免疫炎症的策略

化疗，放疗，以及射频消融，冷冻消融、经动脉化疗栓塞等介入治疗技术，都可诱导肿瘤DNA损伤，这时免疫通路就会活化；另外肿瘤细胞死亡后产生免疫原性，也可激活免疫反应。
肿瘤病毒也是固有免疫应答的有效激活剂，能选择性杀伤肿瘤细胞，目前已有溶瘤病毒被美国FDA批准临床使用。
TLR激活剂通过激活重要的Toll样固有免疫通路发挥作用，目前作为单药或ICI联合治疗正在加速开发中。
双特异性抗体是含有2种特异性抗原结合位点的人工抗体，能在免疫细胞和肿瘤细胞间架起桥梁，从而激发免疫反应。目前已在血液系统肿瘤中应用，科学家也在实体瘤中寻找合适的肿瘤抗原。
抗体和细胞因子融合形成的免疫性细胞因子，能通过结合肿瘤细胞外基质，提高肿瘤局部淋巴细胞浸润。
以上策略单独或与免疫治疗联合应用，通过激活肿瘤微环境中的免疫反应，有助于将“冷肿瘤”变成“热肿瘤”。

策略二：中和肿瘤微环境中的免疫抑制因子

激活“冷肿瘤”免疫反应的另一策略是压制和中和肿瘤微环境中的免疫抑制因子--骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg）。这些细胞在肿瘤形成过程中不断异常积累，塑造的免疫抑制微环境，不光不利于免疫药物响应，还有助于肿瘤的生长和转移。
科学家们正在探讨能中和这些免疫抑制细胞的方法，如环孢素能减少Treg的数量，针对免疫检查点的单克隆抗体能调控Treg的功能。IDO-1抑制剂、犬尿氨酸降解酶、直接芳香烃拮抗剂、色氨酸模拟物，PGE2抑制剂等，能有效缓解MDSC的免疫抑制活性。

策略三：靶向肿瘤血管和间质

肿瘤血管不仅在肿瘤转移中起作用，也介导了“冷肿瘤”中的T细胞缺乏现象，这真是“一管多用”。目前，在临床上常用的血管内皮生长因子受体（VEGF）通路抑制剂，即针对这一过程。因此，免疫治疗与VFGF抑制剂联合使用，往往能起到“1+1>2”的作用。
另外，转化生长因子β（TGFβ）能抑制肿瘤微环境中T细胞的增殖，有助于Treg细胞的产生。目前科学家正在开发针对TGFβ受体的小分子抑制剂。

策略四：靶向肿瘤细胞固有信号通路

研究表明，肿瘤细胞增殖常见的信号通路，如MAPK，PI3K，MYC，Wnt细胞通路等，对“冷肿瘤”免疫反应具有直接或间接的抑制作用_（图3）。研究者一直在探讨针对这些通路的靶向药物，这对改善“冷肿瘤”的免疫抑制微环境会起到促进作用。

图3肿瘤细胞固有信号对免疫反应的负向作用

除基因突变外，表观遗传学异常现象也不可忽视。组蛋白去乙酰化抑制剂联合ICI，DNA甲基化抑制剂阿扎胞苷等，也处于如火如荼的研究中。

策略五：提高肿瘤特异性T细胞的频率

过继细胞治疗采用具有新特性的T细胞来诱导肿瘤抑制，是潜在用于“冷肿瘤”治疗的策略之一。针对特异性肿瘤抗原对T细胞经过改造，使其靶向更精准，来发挥治疗效果。目前，CAR-T治疗已成功用于血液系统肿瘤。联合细胞因子、化疗、放疗的肿瘤疫苗研究也在开展之中。

展望

“冷肿瘤”存在的免疫抑制微环境，让免疫治疗的效果大打折扣。通过我们上面提到的这几种策略，“加热”这些肿瘤，不断改善其免疫抑制微环境状态，也许能从根本上克服这一难题。
目前，处于研究中的治疗策略多为单药或联合ICI，多数研究还处在早期阶段。相信新技术和新疗法的进步，将有助于我们打破“冷肿瘤”魔咒，使免疫治疗获益“大众化”，早日实现肿瘤慢性化的目标。

参考资料

María Ochoa de Olza, Blanca Navarro Rodrigo, Stefan Zimmermann, et al. Turning up the heat on non-immunoreactivetumours: opportunities for clinical development. Lancet Oncol. 2020; 21(9):e419-e430.

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